摘要
目的： 肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。除了化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，抗血管生成治疗是晚期肺癌患者重要的抗肿瘤手段之一。 贝伐珠单抗、恩度和安罗替尼均为临床上常用的抗血管生成靶向药物，其中贝伐珠单抗和恩度是大分子蛋白类药物，常与含铂双药化疗联合用于晚期肺癌患者的一线治疗。安罗替尼则是小分子多激酶抑制剂，被批准用于经过两线治疗进展后的晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）患者。故临床有大量晚期肺癌患者会面临前线抗血管治疗失败后选择安罗替尼后线治疗的情况，既往抗血管生成治疗失败后再使用安罗替尼后线治疗，其疗效尚不清楚；与既往从未使用过贝伐珠单抗或恩度的患者相比疗效有无差异？值得进行研究。为初步观察在真实世界中，既往接受过抗血管生成治疗（贝伐珠单抗和恩度）是否影响晚期肺癌患者后线安罗替尼抗血管生成治疗的疗效开展本次研究。 研究对象和方法： 本研究回顾性收集在华西医院肿瘤中心就诊的接受安罗替尼治疗的肺癌患者临床资料。根据既往是否接受过抗血管生成治疗（包括贝伐珠单抗和恩度）分为两组，即A组（既往使用抗血管生成治疗（贝伐珠单抗和恩度）进展后再接受安罗替尼组）和B组（既往未使用抗血管生成药物（贝伐珠单抗和恩度）治疗组）。根据实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors1.1，RECIST）1.1进行疗效评价，同时参考影像学报告和临床实践，并记录患者的总生存期（overallsurvival，OS）、无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）、不良事件、治疗后进展部位及后线治疗方案。研究主要终点是安罗替尼治疗的OS，次要终点是PFS和最佳疗效，并初步分析影响安罗替尼疗效的因素。研究还通过倾向性评分（propensityscorematching,PSM）1：1比例（卡尺0.2）进行匹配，控制组间混杂因素后再次进行疗效分析。 结果： 从2018年6月至2021年1月共收集到接受安罗替尼治疗的患者172例，排除失访3例，未满1周期停药2例，其中1例因为头晕，另一例因为乏力、高血压、蛋白尿；未作疗效评价者（影像学资料不可及）7例，最后纳入分析的患者共160例，其中A组83例，B组77例。 在纳入分析的160例接受安罗替尼治疗的患者中，整体人群的中位OS为14.6月（11.1-18.1月），中位PFS为3.8月（95%CI3.1-4.5月）。疗效评价为部分缓解（partialresponse，PR）的患者有16例，疗效评价为疾病稳定（stabledisease，SD）的患者有106例。总的客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)为10.0%，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)为76.3%。 两组患者的中位OSA组11.8月vsB组16.1月（P=0.120）；中位PFS分别为A组3.1月vsB组4.7月（P=0.009）。两组患者接受安罗替尼治疗的ORR分别为A组9.6%vsB组10.4%（P=0.874）；DCR分别为A组71.1%vsB组80.5%（P=0.165）。 通过PSM对两组患者进行匹配(n=46)后，两组间患者基线特征均衡可比。两组患者的中位OS为14.6月vs16.2月（P=0.320），中位PFS分别为3.5月vs4.5月（P=0.040）；两组患者的ORR分别为A组13.0%vsB组10.9%（P=0.748），DCR为A组78.3%vsB组82.6%（P=0.599），再次证明既往抗血管生成治疗失败后再接受安罗替尼患者的疗效与既往未使用抗血管生成药物的患者无显著差异，虽然PFS相对短于首次接受安罗替尼治疗的患者，但并不影响患者的OS。 安罗替尼的OS和PFS与不同的血管生成抑制剂（贝伐珠单抗或恩度）不相关，与既往抗血管生成治疗达到的最佳疗效（PR，SD或疾病进展（progressivedisease，PD））不相关，与既往抗血管生成治疗达到的PFS（≤6月，＞6月）不相关。与单药安罗替尼相比，接受安罗替尼联合方案治疗的患者，其PFS延长约1.2-3.2月（P=0.011），OS延长约7.6-12.2月（P=0.045）。 通过单因素分析和多因素分析后，发现ECOG0-2分（vs3分，P=0.002）、脑转移（vs无脑转移，P=0.006）、无肝转移（vs肝转移，P=0.006）患者的PFS明显延长。对于OS，ECOG0-2分（vs3分，P=0.000）的患者OS明显延长。 匹配前后两组患者各不良事件的发生率没有统计学差异，两组最常见不良事件均为皮肤症状（皮疹、皮肤瘙痒和手足综合征）。两组大部分患者在安罗替尼进展后接受后线治疗，且后续治疗类型亦没有统计学差异，最常见的治疗方式均为靶向治疗、免疫治疗和放疗。 结论： 基于本次研究有限的数据，在既往抗血管生成（贝伐珠单抗、恩度）治疗后进展的晚期肺癌患者，后线安罗替尼（单药或联合治疗）的疗效与既往没有接受抗血管生成治疗的患者相当。提示对于抗血管生成治疗后进展的晚期肺癌患者，安罗替尼仍可用于临床治疗，后续值得进行前瞻性、大样本的临床研究。
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