摘要
目的： （1）评估腹腔镜直肠癌侧方淋巴结清扫（LLND）的临床安全性及远期疗效。 （2）总结髂内动脉内脏分支变异，影像学侧方淋巴结（LLN）的区域分布及其与髂内动脉的位置关系。 （3）探索筋膜指导联合髂内血管内脏分支常规切除的腹腔镜LLND技术改良在中低位直肠癌中的应用的临床安全性及可行性。 （4）进行LLN影像病理一一对应，并进行相关影像特征分析。 （5）提取LLN的CT纹理特征并筛选，构建侧方淋巴结转移（LLNM）影像诊断模型并评价。 方法： （1）本部分研究为回顾性病例对照研究。纳入研究者中心既往从2009年1月至2018年9月接受过LLND的中低位直肠癌病例，按照手术方式将其分为腹腔镜及开腹两组。主要结局指标为术后并发症（Clavin-Dinho分级），次要结局指标为总体生存率（OS），无瘤生存率（DFS），及局部复发率。使用Cox回归进行生存相关危险因素分析；使用logistic回归进行LLNM相关危险因素分析。 （2）本部分为前瞻性研究。拟纳入初诊侧方存在影像学LLN肿大（CT最大短径≥2mm）的中低位直肠癌患者，进行CT髂血管造影。总结膀胱上/下动脉，子宫动脉，阴道动脉，直肠中动脉，闭孔动脉等髂内血管内脏分支的起源变异。并将侧方区域划分为髂总，髂外，闭孔头侧，闭孔尾侧，闭孔最远端，髂内近端，髂内远端，髂内最远端等区域。统计LLN在不同的区域分布，测量其与邻近血管的距离，总结LLN分布与髂内血管分支的位置关系。 （3）本部分研究为前瞻性队列设计。纳入从2018年10月至2020年11月，初诊CT/MRI上LLN最大短径≥5mm的中低位直肠癌患者，术前给予髂血管造影及三维重建。予行筋膜指导联合髂内血管内脏分支常规切除的腹腔镜LLND技术。主要结局指标为术后并发症发生率（Clavin-Dinho分级），次要结局指标为LLN捡获数及LLN转移率。并与同期接受单纯腹腔镜全直肠系膜切除术（TME）患者及历史LLND数据进行比较。使用logistic回归进行术后泌尿功能障碍危险因素分析。使用Kaplan法进行生存曲线绘制。使用CUSUM法进行LLND改良技术的学习曲线评估。 （4）本部分为前瞻性诊断学实验。在LLND的基础上，结合术前CT髂血管造影及三维重建技术，以及术中对切除的髂血管及重要部位的标记，进行目标LLN影像病理一一对应。对接受过新辅助治疗的目标LLN进行粘液湖，纤维化等病理特征的再次评估及分类。统计目标LLN短径，长径，异质性，区域分布等基本影像指标并进行相关分析。利用ROC分析及AUC曲线评价各指标对LLN转移的诊断效能。 （5）回顾性收集影像病理一一对应的目标LLN的CTDICOM文件并进行靶区勾画及纹理特征提取（3Dslicer，https://www.slicer.org/,version4.10.2），并通过logistic单因素分析及皮尔逊相关系数进行纹理特征降维、筛选；使用logistic方程对纹理参数进行拟合；并通过多因素分析选择有统计学差异的指标进行LLN转移诊断nomogram模型构建。使用重复抽样1000次的方法对模型进行内部验证，并利用既往接受LLND病例的影像资料对模型进行外部验证。 结果： （1）自2009年1月至2018年9月，研究者中心共完成LLND67例，其中腹腔镜LLND56例，开腹LLND10例。腹腔镜LLND组Clavien-DindoⅢ-Ⅳ级并发症发生率为10.5%（6人），包括吻合口瘘1例，吻合口狭窄1例，侧方区域积液3例，肺栓塞1例。Clavien-DindoⅠ-Ⅱ级并发症发生率为33.3%（19人），其中再次留置尿管发生率为7.0%（4人）。无围手术期死亡病例。腹腔镜组与开腹组在总体并发症发生率方面无显著差异。 中位时间45（1-124）个月的随访期限内，腹腔镜组与开腹组患者的总体DFS分别为73.7%及60.0%（P=0.479），OS分别为80.7%及70.0%（P=0.951）。腹腔镜组与开腹组分别有1例及2例患者发生侧方复发。LLNM患者的DFS（P=0.008）及OS（P=0.025）显著差于无LLNM患者。Cox多因素分析显示，LLNM是直肠癌患者OS（HR=6.169；95%CI（1.334~28.539），P=0.020）及DFS（HR=3.889；95%CI（1.301~11.689），P=0.015）差的独立危险因素。Logistic多因素分析显示病理系膜内淋巴结转移N2期是LLNM的独立危险因素（OR=40.990；98%CI（2.616~642.359），P=0.008）。 （2）自2018年10月至2020年11月，共纳入初诊CT有LLN肿大（最大短径≥2mm）的患者155例，其中男性105例，女性50例。通过总结髂内动脉内脏分支起源变异情况发现，膀胱上动脉及子宫动脉分支较早，并且在多数情况下起源于脐动脉；而男性的膀胱下动脉起源与女性阴道动脉起源接近，女性膀胱下动脉多数情况下起源于阴道动脉，直肠中动脉也最常起源于膀胱下动脉（男性）或阴道动脉（女性）。 共查见肿大（CT最大短径≥2mm）LLN537枚，每例患者的中位LLN数目为3（1-14）枚。LLN数目与初诊肿瘤环周切缘状态显著相关（P=0.009）。髂内区域LLN共132枚，其中髂内近端，远端及最远端分别有17枚，92枚和23枚，共有62枚（47.0%）短径≥5mm。髂内LLN最常出现在膀胱下动脉及阴部内动脉周围，分别有46枚和42枚，而出现在脐动脉（0枚），膀胱上动脉（0枚），子宫动脉（3枚），臀上动脉（2枚），臀下动脉（0枚）等血管周围的LLN数目较少。闭孔区域LLN共278枚，其中闭孔头侧，尾侧及最远端分别有85枚，169枚及24枚，共有60枚（21.6%）短径≥5mm。而闭孔尾侧及最远端LLN也最常出现在膀胱下动脉和阴部内动脉周围，分别有45枚及35枚。其中24枚闭孔最远端LLN距离邻近内侧髂内血管连线平面的最近距离为2.5（1.2-6.0）mm。 根据髂内动脉内脏分支变异规律及LLN的分布情况，将髂内动脉进行以下分组：Ⅰ髂内动脉总干；Ⅱ臀上动脉（髂内动脉后干）；Ⅲ阴部内动脉/臀下动脉/阴部内与臀下动脉共同主干（髂内动脉前干）；Ⅳ脐动脉/膀胱上动脉/子宫动脉；Ⅴ膀胱下动脉脉/阴道动脉/直肠中动脉；Ⅵ闭孔动脉。 （3）自2018年10月至2020年11月，共完成腹腔镜改良LLND67例，其中双侧LLND13例（19.4%）。每单侧LLND中位手术时间及范围为80（45-150）min，中位出血量为30（10-500）ml。共有9例（13.4%）患者出现Clavin-DinhoⅢ-Ⅳ级并发症，其中含侧方区域积液6例（9.0%），而其他严重并发症发生率与同期242例接受单纯腹腔镜TME手术患者无显著差异。LLND组共有29例（43.3%）患者术后发生泌尿功能障碍，其中7例（10.4%）患者需要再次留置尿管，再次留置尿管发生率与同期单纯腹腔镜TME患者无显著差异。多因素分析显示术中出血量的增加是术后发生泌尿功能障碍的唯一危险因素。单侧侧方中位LLN捡获数为10（1-34）枚。共有27例患者查见LLNM，转移率为40.3%。13例接受双侧LLND的患者中1例查见双侧LLNM（7.7%）。在中位时间12（3-27）个月的随访期限内，共有12例（17.9%）患者发生复发转移，无侧方复发发生。3例（4.5%）患者因肿瘤进展死亡。男性患者术后性功能恢复与同期单纯TME患者无显著差异。对LLND技术改良进行学习曲线评估，显示完成25次手术后曲线达到峰值。 （4）共成功在62例LLND患者中实现了113枚目标LLN影像病理一一对应。有25枚LLN未接受新辅助治疗，其中12枚病理阳性。其余88枚目标LLN中有87枚接受了长程新辅助放化疗（neoCRT），另外1枚接受了单纯新辅助化疗（neoCT）；接受新辅助治疗的LLN中病理共查见26枚阳性，其余62枚阴性LLN中12枚查见粘液湖，12枚查见纤维化，另外38枚无明显退缩特征。通过对可以确定初诊状态的101枚目标LLN按照初诊状态分组进行特征分析显示，最大短径诊断LLN转移的AUC值=0.755（95%CI：0.655~0.855；P＜0.001），最佳cutoff值为7mm（灵敏度0.58；特异度0.90）。而长径及面积与短径显著相关。而LLN的边缘形态，形状，异质性等影像特征在阳性组及阴性组之间无显著差异。而对接受过长程neoCRT的87枚目标LLN按照病理状态进行特征分析显示：治疗前短径诊断治疗后LLN病理转移的AUC值=0.810（95%CI：0.706~0.914；P＜0.001），最佳cutoff值为7.5mm（灵敏度0.731特异度0.885）。治疗后短径诊断治疗后LLN病理转移的AUC值=0.887（95%CI：0.806~0.969；P＜0.001），最佳cutoff值为4.9mm（灵敏度0.846，特异度0.852）。LLN退缩程度预测治疗后LLN病理转移的AUC值=0.765（95%CI：0.643~0.888，P＜0.001），最佳cutoff值为0.23mm2（灵敏度0.731，特异度0.787）。初诊最大短径＜5mm的目标LLN在长程neoCRT后病理全为阴性。而在长程neoCRT后短径＜5mm的目标LLN中有4枚阳性（7.1%），其中3枚短径＜4mm（6.4%）。 （5）提取可以确定初诊状态的101枚目标LLN的初诊CT纹理特征，单因素分析共发现49项有显著差异的特征，通过降维、筛选排除高度关联的纹理特征后，保留5项纹理特征并将其拟合为一个参数Radscore。在多因素分析中仅Radscore表现出统计学差异，因此以Radscore构建初诊LLN转移诊断nomogram模型，模型的C-index为0.854（95%CI:0.780~0.927；P＜0.001）。利用既往没有接受过新辅助治疗并且LLND病理结果为阴性的病例及LLND病理阳性病例的最大LLN作为验证组对模型进行检验的AUC值为0.829（95%CI：0.709~0.946；P＜0.001）。 提取接受过长程neoCRT的87枚目标LLN的治疗后CT纹理特征，单因素分析共发现74项有显著差异的特征，通过降维、筛选排除高度关联的纹理特征后，保留7项纹理特征并将其拟合为一个参数Radscore。在多因素分析中仅Radscore表现出统计学差异，因此以Radscore构建neoCRT后LLN病理转移诊断nomogram模型，模型C-index为0.942（95%CI：0.888~0.996；P＜0.001）。利用既往接受过长程neoCRT病例的最大LLN作为验证组对模型进行检验的AUC值为0.872（95%CI：0.716~1.000；P=0.004）。 结论： （1）腹腔镜LLND临床安全可行。但LLND术后侧方复发仍然需要关注，未来可能需要通过对LLND进行技术改良及更高强度的neoCRT来控制。 （2）髂内血管内脏分支变异复杂，术前行CT髂血管造影了解血管变异及与LLN的位置关系将有利于LLND的清扫彻底性。髂内远端、最远端及闭孔尾侧、最远端LLN最常出现在膀胱下动脉/阴道动脉/直肠中动脉这一组血管周围。而出现在脐动脉/膀胱上动脉/子宫动脉这一组血管周围的LLN数目较少，对指导LLND切除髂内血管分支的范围具有重要意义。 （3）筋膜指导联合髂内血管内脏分支常规切除的LLND技术改良安全可行，较传统清扫术可以更好地保护盆丛神经，有望提高淋巴结检获，不显著增加术后短期严重并发症的发生。与同期单纯TME手术相比不带来更高的长期泌尿生殖功能损害。同时该技术提供更清晰的手术入路方法及平面，有利于减少初学者的学习曲线。但对于性功能及长期生存的影响还需更大病例数及更长随访时间的进一步印证。 （4）进行LLN影像病理一一对应是临床可行的，并且将有利于准确评价LLN的病理状态及进一步提高LLN的诊断准确性。 （5）基于CT纹理特征的nomogram诊断模型显著提高了LLN的诊断效能，较短径等传统影像学指标优势明显。
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