摘要
术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老龄患者手术后常见的神经系统并发症之一，它表现为困惑、焦虑、人格改变和记忆力障碍。随着世界各地健康问题的加剧，外科手术量的急剧增加，手术已成为治疗疾病的主要手段之一，这意味着有越来越多的人会患上POCD。这不仅严重影响老龄患者的身心健康，也会给社会带来巨大的经济负担。褪黑素（Melatonin，MT）是由哺乳动物松果体分泌的一种内源性激素，其在抗炎、抗氧化应激、抗肿瘤等多方面发挥着重要作用。研究证明，褪黑素能改善阿尔兹海默症、帕金森病等诸多神经退行性病变的认知功能，而褪黑素在POCD发生发展中的作用机制却少有人研究。 目的: 本研究旨在探讨褪黑素对脾切除术诱导的老龄小鼠术后认知功能障碍的作用及机制。 方法: 选取48只18月龄雄性C57BL/6小鼠，根据随机数字表法分为空白对照组（Con组）、脾切除术组（S组）、褪黑素组（Mel组）及脾切除术+褪黑素组（S+M组），每组各12只。Mel组及S+M组术前连续5天给予褪黑素10mg/kg腹腔注射，Con组及S组注射等量生理盐水。S组及S+M组通过脾切除术建立手术模型。通过Morris水迷宫及Y迷宫实验评价小鼠的认知功能，使用尼氏染色评价小鼠海马CA1区与CA3区的神经元损伤，使用普鲁士蓝染色评价小鼠海马CA1区铁沉积，使用Western Blot检测海马组织铁死亡相关蛋白GPX4和FTH1的表达，使用RT-PCR检测海马组织铁死亡相关基因ACSL4、NCOA4、GPX4、SLC7A11的表达。 结果: （1）与对照组相比，手术组小鼠逃避潜伏期延长、穿越原平台次数减少、目标象限所占时间比率减低、正确进臂率下降。与手术组相比，手术+褪黑素组小鼠逃避潜伏期缩短、穿越平台次数增加、目标象限所占时间比率增加、正确进臂率上升，表明褪黑素改善了手术诱导的老龄小鼠认知损伤。 （2）与对照组相比，手术组小鼠尼氏染色海马CA1区与CA3区尼氏小体及神经元阳性细胞数量减少。与手术组相比，手术+褪黑素组小鼠尼氏染色海马CA1区与CA3区尼氏小体及神经元阳性细胞数量增加，证明了褪黑素的神经保护作用。 （3）与对照组相比，手术组小鼠普鲁士蓝染色海马CA1区铁离子表达增加。与手术组相比，手术+褪黑素组小鼠普鲁士蓝染色海马CA1区铁离子表达减少，表明褪黑素可以减轻手术诱导的老龄小鼠海马区域铁离子的沉积。 （4）与对照组相比，手术组小鼠海马组织GPX4与FTH1蛋白表达降低。与手术组相比，手术+褪黑素组小鼠海马组织GPX4与FTH1蛋白表达升高，表明褪黑素可能通过抑制铁死亡改善老龄小鼠术后认知功能障碍。 （5）与对照组相比，手术组小鼠海马组织ACSL4、NCOA4基因表达升高， GPX4、SLC7A11基因表达下降。与手术组相比，手术+褪黑素组小鼠海马组织ACSL4、NCOA4基因表达下降，GPX4、SLC7A11基因表达升高。验证了褪黑素可能通过抑制铁死亡改善老龄小鼠术后认知功能障碍。 结论: 褪黑素减轻了脾切除术诱导的神经损伤，改善了老龄小鼠术后认知功能障碍，其机制可能与抑制小鼠海马区域铁死亡有关。
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