摘要
多晶型现象在制药领域十分普遍，不同晶型会直接影响药物的溶解度、稳定性、堆密度等理化性质，甚至影响药物的药效及生物利用度。因此，探究多晶型的调控手段及晶型间转变的分子机理，对药物的研发、生产及储存都具有重要意义。本文以加巴喷丁为模型化合物，从多晶型选择性制备和表征、晶型调控的分子机理及水合物脱溶剂转晶过程三方面进行了系统的研究。 首先，通过调控结晶过程的溶剂、过饱和度及结晶方式，实现了加巴喷丁一水合物（晶型Ⅰ）和三种无水物（晶型Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）的可控制备，并对不同晶型进行了系统地表征分析。热分析和结构分析结果表明，晶型Ⅰ为独立位点型一水合物。晶型 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 的热分析及文献调研表明，晶型 Ⅱ、Ⅲ 在高温下有向晶型Ⅳ转变的趋势。结构分析和计算表明，晶体中构象的稳定性顺序为构象Ⅳcgt;构象Ⅲcgt;构象Ⅱcgt;构象Ⅰc，其中无水晶型的晶体稳定性与构象稳定性顺序相反。 其次，基于液体红外分析和理论计算，探究了晶型调控的分子机理。通过势能面扫描和过渡态搜索，探究了溶液中的构象及转变方式；构象分析和能量计算表明，不同晶型的构象在溶剂中和晶体中存在不同的构象差异；液体红外和动力学模拟计算表明，溶剂的种类会影响溶质-溶剂间的相互作用，从而影响脱溶剂的难易程度。基于以上分析，结合脱溶剂作用和溶液中与晶体中的构象差异性分析，提出了一种可能的晶型调控的分子机理。 最后，探究了加巴喷丁水合物晶型Ⅰ的固态脱溶转晶和溶剂介导转晶过程，考察了不同温度和溶剂对转晶过程的影响。采用 Mercury、CrystalCMP、VMD软件将水合物同三种无水物晶型的结构进行分析和比较，结合固态脱溶转晶和溶剂介导脱溶转晶等实验分析，提出了不同转晶方式下的脱溶剂转晶机理：在固-固转晶时，基于结构相似性和动力学驱动，水合物脱溶剂生成晶型 Ⅲ 和晶型 Ⅳ；在溶剂介导转晶中，基于结构相似性和热力学驱动，水合物脱溶剂先后得到晶型Ⅲ和晶型Ⅱ。
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