摘要
目的：本研究拟通过多模态 MRI的机器学习特征联合临床相关预后风险因素构建术前预测少突胶质细胞瘤（Oligodendrogliomas, OGS）端粒酶逆转录酶（Telomerase reverse transcriptase, TERT）启动子基因型状态的高精度模型，并实现OGS机器学习特征可视化，增强特征的临床可解释性，旨在为临床术前预测TERT启动子基因型状态提供一种新的解决思路。 材料与方法：1.回顾性收集135例OGS患者的临床和组织病理学资料包括年龄、性别、卡氏功能状态（Karnofsky performance status, KPS）评分、WHO分级、Ki67、TERT启动子状态和治疗方案，采用单因素和多因素Cox回归分析，确定OGS的独立临床预后因素（Plt;0.05）；采用Kaplan-Meier生存期分析OGS患者的总生存期（Overall survival, OS）差异，Log-rank检验用于评估各组间生存预后差异的显著性Plt;0.05；将OGS的独立预后因素用作建立多变量Cox比例风险模型诺模图，并用ROC曲线和校准曲线评估模型效能。 2.收集本医疗中心135例OGS患者（组织学分级为2级和3级）的术前多参数MRI序列（T1WI、T2WI和CE-T1-3D）的图像，将所有患者按7:3的比例随机分为训练集（n=95）和验证集（n=40）。将所有患者的图像配准，重新采样到1 mm×1 mm×1 mm的均匀体素大小，以便进行肿瘤分割，三维分割采用开源软件ITK-SNAP进行。肿瘤区域的感兴趣区域（ROIs）亚区定义标准参照多模式脑肿瘤图像分割基准（BRATS）。使用开源Python软件包PyRadiomics 3.7.0自动提取ROI中的影像组学特征，分别从多参数MRI序列T1WI、T2WI和CE-T1-3D中提取影像组学特征。使用z-score方法对训练队列和验证队列中的所有组学特征进行了标准化。用 Wilcoxon 秩和检验保留相关特征，应用最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归选择最相关的组学特征，输入到集成学习分类器选择最佳影像组学模型，并将经单因素和多因素Logistic回归分析获得的临床相关特征纳入建立临床-影像组学（Clinical-Radiomics, C-R）模型，绘制预测TERT启动子影像组学诺模图。 3.收集兰州大学第二医院病理结果证实为OGS、且具有术前常规MRI（T1WI， T2WI，CE-T1-3D）的135例患者，按7:3的比例随机分为训练集（n=95）和验证集（n=40）进行模型训练，基于术前三个序列的MRI分别构建MR单序列和多序列构建密集连接卷积网络（ Densely connected convolutional networks, DenseNet）结构的深度学习（Deep Learning, DL）预测模型，用验证集数据对构建的4个3D-DenseNet预测模型进行评估，分别计算模型评价指标，包括：准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、ROC曲线下面积（AUC）、混淆矩阵（Confusion Matrix）F1-score来评价模型的准确性、区分度和有效性；利用类激活映射图（Class Activation Mapping, CAM）技术实现卷积网络的可视化。 结果：1.KPS评分、Ki67、TERT启动子状态、术后放疗为OGS的独立预后因素，Plt;0.05；Kaplan-Meier生存期分析检验OGS患者的OS差异，不同KPS、术后是否接受规律放疗、TERT 启动子状态组间生存有显著性差异，Plt;0.01， P=0.02，P=0.03；不同 Ki67 组间生存无显著性差异，P=0.06；高、低风险组的OGS 生存曲线及风险因子关联图显示组间生存有显著性差异，Plt;0.01；根据患者的OS独立预后因素输出生存诺模图，AUC值分别为：0.85，0.80，0.79。 2.基于T2WI的影像组学模型预测TERT启动子状态在训练队列和验证队列中平均AUC值分别为0.90，0.83；基于CE-T1-3D的影像组学模型预测TERT启动子状态在训练队列和验证队列中平均AUC值分别为0.90，0.75；基于T1WI的影像组学模型预测TERT启动子状态在训练队列和验证队列中平均AUC值分别为0.89，0.70。基于T2WI的C-R模型在预测TERT启动子状态取得了良好的表现，AUC达到0.81。 3.多序列融合模型训练集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.99、0.63、0.98、0.99、0.99、0.97、0.99、0.99；验证集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.96、0.65、0.96、0.97、0.98、0.93、0.98、0.96；基于T2WI模型训练集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.97、0.64、0.98、0.96、0.98、0.96、0.96、0.97；验证集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1 值分别为 0.91、 0.62、0.92、0.89、0.94、0.87、0.90、0.91；基于T1WI模型训练集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.96、0.65、0.96、0.95、0.97、0.93、0.99、0.96；验证集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.90、0.61、0.84、1.00、1.00、0.80、0.94、0.90；基于CE-T1-3D模型训练集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.93、0.61、0.91、0.96、 0.97、0.87、0.98、0.93；验证集准确度、精确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、AUC、F1值分别为0.93、0.69、0.97、0.84、0.93、0.93、0.94、0.93；多序列融合模型较T2WI、T1WI、CE-T1-3D单序列模型预测性能高；构建的多模态融合模型类激活图显示激活值越大的区域表明该区域亮度越高，与TERT启动子状态高度相关。 结论：TERT 启动子状态是 OGS 患者总生存期的独立预后因素。通过构建多模态MRI影像组学和深度学习模型对于OGS TERT启动子状态预测具有良好的性能，融合临床相关预测因子构建的诺模图可以指导临床医生制定OGS术前治疗和随访方案。
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