摘要
目的：肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)已成为预测乳腺癌治疗反应和预后的有效生物标志物。本研究旨在评估乳腺癌病灶常规超声和超声造影(Contrast-enhanced ultrasound，CEUS)特征与TILs水平之间的相关性，构建基于超声影像的深度学习模型，训练并筛选预测乳腺癌TILs水平的最优深度学习模型。评价TILs-深度学习评分(Deep learning score, DLS)预测HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗疗效的可行性，并与TILs病理评分比较。 方法：1.回顾性地纳入2018年1月至2021年12月在我院就诊的经病理证实的浸润性乳腺癌患者267例。根据病理评估，患者分为低TILs组(≤10%)和高TILs组(gt;10%)，采用Logistics回归分析筛选预测乳腺癌TILs水平的独立预测因子并建立多元回归模型。2. 回顾性收集来自两家医院的共494例经病理证实的浸润性乳腺癌患者的常规超声图像，来自医院1的396例分为训练集(n=298)和内部验证集(n=98)，来自医院2的患者(n=98)作为外部验证集。我们采用训练集超声图像训练五种不同深度学习框架，从而构建并筛选预测乳腺癌TILs水平最优的深度学习模型。3. 回顾性纳入了86例病理证实的拟行新辅助化疗的浸润性乳腺癌患者，分子分型为HER2阳性(n=62)和三阴性(n=24)。将治疗前二维乳腺癌超声图像经过图像预处理后输入到已训练好的attention-DenseNet121模型，输出每个病例图像的TILs-DLS。根据病理结果，分为NAC有效组(n=48)和无效组(n=38)。将患者临床病理特征，TILs-DLS以及TILs病理评分纳入Logistics回归分析，筛选预测NAC疗效的独立预测因子。用一致性检验比较TILs-DLS与TILs病理评分的一致性并计算kappa系数。采用Delong检验比较TILs-DLS与TILs病理评分在预测新辅助化疗疗效方面的性能差异。 结果：1.高TILs组和低TILs组病灶在形态、边缘、后方回声、增强均匀性及、PI值及分子分型方面的差异有统计学意义(均Plt;0.05)。高TILs组病灶主要表现为形态规则，呈椭圆形或圆形，边缘光整，病灶后方伴有回声增强；与之相比，低TILs组病灶更易表现为形态不规则，边缘不光整，病灶后方回声衰减。在超声造影定性定量参数中，与低TILs病灶相比，高TILs病灶更易表现为增强后形态规则、边界清晰、病灶呈均匀增强、峰值强度(peak intensity, PI)值高于低TILs病灶(均Plt;0.05)。多元Logistic回归分析得出，病灶形态、后方回声、PI值和增强均匀性是乳腺癌TILs水平的独立预测因子，结合以上四个独立预测因子建立的多元回归模型在预测乳腺癌TILs水平方面表现中等，其AUC为0.79，敏感度为72.4%，特异度为77.9%。2. 基于超声影像的五种深度学习模型均能显著区分训练集和验证集中乳腺癌高TILs和低TILs病灶。其中，总体性能最优的模型是Attention-DenseNet121，在内部验证集中AUC可达0.922，F1分数为0.830，准确率为79.5%，敏感度为90.7%，特异度为65.9%，阳性预测值为76.6%，阴性预测值为85.3%；在外部验证集中AUC可达0.873，F1分数为0.851，准确率为83.6%，敏感度为85.2%，特异度为81.8%，阳性预测值为85.2%，阴性预测值为81.8%。此外，外部验证集中验证了attention-DenseNet121模型在每个分子分型乳腺癌的分层分析中都具有良好的区分TILs水平的能力。3. 经过单因素和多因素Logistics回归分析显示，病灶大小、TILs病理评分、TILs-DLS是预测新辅助化疗疗效的独立预测因子。在预测新辅助化疗疗效方面，TILs-DLS(AUC=0.811)与TILs病理评分(AUC=0.806)诊断性能相近，差异无统计学意义(P=0.922)。同时，TILs-DLS与TILs病理评分在预测NAC疗效方面具有高度的一致性，kappa系数为0.61。 结论：常规超声和超声造影特征与乳腺癌TILs水平有一定相关性；基于乳腺癌超声影像的深度学习模型具有较高的准确率、敏感度、特异度，可区分乳腺癌TILs水平并在不同分子分型乳腺癌的分层分析中亦表现良好，同时TIL-DLS与TILs病理评分诊断性能相近，且两者具有高度一致性，TILs-DLS有望成为无创评估TILs水平的新方法，非侵入性量化乳腺癌TILs水平，并有助于个体化治疗决策的制定。
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