摘要
目的： 乳腺癌(Breast cancer)是女性发病率最高的恶性肿瘤，也是女性最常见的癌症死亡原因。为了改善乳腺癌患者的临床结局，乳腺癌的诊疗模式已逐渐向个性化综合诊疗转变。然而乳腺癌存在高度异质性，是临床中实施个性化诊疗的巨大障碍。乳腺癌的高度异质性包括肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。肿瘤间异质性表现为相同组织学类型的肿瘤之间存在异质性，由此可以根据免疫组化指标(immunohistochemistry,IHC)及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)将乳腺癌分为不同的分子分型，其中判读人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)状态是分子分型的首要原则。既往根据HER2基因是否扩增及其蛋白是否过度表达将乳腺癌分为HER2阳性和HER2阴性。近年来由于新型抗HER2靶向药物的发展，临床试验发现HER2低表达乳腺癌可以作为一种新的临床治疗表型从中受益。因此将HER2阴性乳腺癌分为两组:即HER2完全阴性(IHC 0)和HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性)。HER2基因及其受体表达与肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖密切相关,提示不同HER2表达水平的乳腺癌病灶间血流灌注和细胞增殖水平存在异质性。乳腺癌的肿瘤内异质性同样给个性化诊疗带来巨大挑战，影响患者对新辅助治疗(Neoadjuvant therapy,NAT)的反应。乳腺癌内部存在复杂的生态系统，在微环境选择性压力的作用下不同区域的血管生成和肿瘤细胞量存在差异。当肿瘤内部局部区域供氧不足，会导致缺氧环境的形成，从而增加了肿瘤细胞对治疗药物的耐受性。因此，对乳腺癌肿瘤间和肿瘤内血流灌注和细胞增殖异质性的评估有助于预测乳腺癌患者的HER2表达水平和新辅助治疗疗效。病理诊断是评估肿瘤异质性的金标准，但是其存在有创、取材局限、依赖取样标本等问题，不能够全面表征肿瘤异质性。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)能提供多方位、多参数成像，且软组织分辨率高，没有电离辐射，可全面提供病灶的解剖、功能、代谢、血流动力学等信息，在乳腺癌的筛查诊断、术前评估及疗效预后判断等方面临床价值显著。此外，栖息地影像(Habitat Imaging,HI)可以更全面、完整地表征肿瘤内部不同区域的生物学表征，具体地，其通过聚类多参数影像图像中相似的体素，从而把肿瘤内部划分成不同的亚区，有助于更全面、更完整地量化肿瘤异质性。基于此，本研究在多参数磁共振成像的基础上利用栖息地影像对人类乳腺癌病灶内部不同栖息地亚区域之间的血流灌注和细胞增殖异质性状态进行可视化分析，并且探讨其在不同HER2表达水平乳腺癌之间是否存在差异以及是否会对乳腺癌患者NAT的疗效产生影响。 方法： 本研究为回顾性临床研究，最终纳入我院于2018年8月至2022年11月行乳腺MRI检查的女性乳腺癌患者76例。所有患者均进行3.0T磁共振检查，采集T2加权成像、T1加权成像、扩散加权成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)、动态对比增强磁共振成像(Dynamic Contrast Enhanced-MRI,DCE-MRI)等多序列图像。运用ADW4.6工作站对DWI序列和DCE-MRI序列进行后处理，计算出表观扩散系数(Apparent Diffuision Coefficient,ADC)、容积转移常数(Volume Transfer Constant,Ktrans)、血管外细胞外间隙容积分数(extravascular extracellular volume fraction,Ve)、速率常数(Flux Rate Constant,Kep)。运用 3D-slicer 软件在DCE-MRI图像上分割乳腺癌病灶的感兴趣容积(Volume of interests,VOI),并将VOI与ADC、Ktrans、Kep、Ve伪彩图进行手动配准。应用模糊C均值(Fuzzy C-Means,FCM)聚类算法对所有病灶进行聚类分析，从而将乳腺癌病灶内部分割成不同的栖息地亚区。随后为了确定每一个栖息地亚区的血流灌注和细胞增殖情况，以每个亚区中Ktrans、Kep的平均值量化血流灌注水平和每个亚区中ADC、V。的平均值量化细胞增殖水平，同时计算每个病灶每个亚区占整个病灶体积的百分比。采用Mann-Whitney U检验比较不同HER2表达水平乳腺癌间病灶内部各栖息地亚区体积占比。利用Spearman相关性分析评估乳腺癌病灶内部各栖息地亚区体积占比与NAT疗效的关系。 结果： (1)不同HER2表达水平乳腺癌患者间的临床信息和MRI常规影像特征不存在统计学差异。 (2)栖息地影像在乳腺癌病灶内部识别出3个肿瘤栖息地亚区域，其生理特性分别为相对低血流灌注-高细胞增殖、相对低血流灌注-低细胞增殖及相对高血流灌注-低细胞增殖。 (3)HER2阳性和HER2阴性乳腺癌患者之间3个肿瘤栖息地亚区的体积占比均具有统计学差异;HER2低表达和HER2完全阴性乳腺癌患者在第2个肿瘤栖息地亚区(相对低血流灌注-低细胞增殖)的体积占比具有统计学差异。 (4)第1个肿瘤栖息地亚区(相对低血流灌注-高细胞增殖)体积占比与乳腺癌患者新辅助治疗疗效呈负相关性。 结论： (1)多参数MRI可以识别乳腺癌病灶内部具有不同血流灌注和细胞增殖水平的肿瘤栖息地。 (2)乳腺癌病灶内部的肿瘤栖息地有望成为预测乳腺癌HER2表达水平及新辅助治疗疗效的无创影像标志物。
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