摘要
癌症是危害人类健康的主要疾病之一，传统的治疗方法（如手术、化疗和放疗）已经在临床上广泛应用，但存在较大局限性和毒副作用。利用肿瘤微环境（TME）中的弱酸性和H2O2高表达等特性，设计合成具有肿瘤特异性响应的药物，可实现肿瘤的精准治疗。纳米酶具有成本低、稳定性高、活性可调和可规模化制备等优点，纳米酶的类过氧化物酶和类氧化物酶活性可在TME中催化产生活性氧（ROS）,提升细胞内ROS水平，进而杀死肿瘤细胞。纳米酶还具有的光响应性和可修饰性，如果将纳米酶的催化治疗与光治疗（光热治疗PTT和光动力治疗PDT）相结合，可以实现肿瘤协同治疗。 本文以具有高催化活性的铂纳米酶为基础，与聚多巴胺、四氧化三铁、空心氮掺杂碳纳米球、二氢卟吩Ce6和luminol复合，制备了多组分、多功能、高活性的铂基复合纳米酶，研究了复合纳米酶的类酶活性、光热转换效率和光动力性能，分析了复合纳米酶在肿瘤治疗中的作用及机制，揭示了复合纳米酶与肿瘤催化-PTT-PDT之间的协同关系，实现了肿瘤的高效、精准、多模式协同治疗。 本论文的主要内容如下: 1、利用乳液模板法合成了花状和球形聚多巴胺（FPDA和MPDA）,在聚多巴胺上原位生长铂（Pt）纳米粒子，制备了 FPDA@Pt和MPDA@Pt复合纳米酶，实现了纳米酶对肿瘤的催化-PTT协同治疗，研究了 PDA的形貌对纳米酶的稳定性、类酶活性、光热效果、细胞内吞效率以及肿瘤治疗效果的影响，结果表明:FPDA@Pt和MPDA@Pt都具有催化性能和光热转换性能，但FPDA有利于小尺寸Pt纳米粒子的生成、分散和稳定，可以提高Pt的类酶催化活性;FPDA@Pt有更好的类过氧化物酶和类氧化物酶活性，更有利于TME下促进肿瘤细胞内ROS的产生;在808 nm激光下，FPDA@Pt具有更高的光热转换效率，有利于提升肿瘤的PTT效果;FPDA@Pt弯曲的边缘有利于肿瘤细胞的内吞，增加了其在细胞内的富集，提高了肿瘤催化-PTT治疗效果,FPDA@Pt在动物实验上也展现了更好的抗肿瘤效果和生物安全性。机制研究表明，FPDA@Pt比MPDA@Pt更高效的通过线粒体凋亡途径诱导肿瘤细胞死亡。显然，与MPDA@Pt相比，FPDA@Pt具有更好的催化-PTT协同治疗效果。 2、在FPDA@Pt体系中引入具有催化和光热性能的Fe3O4，制备了 Fe3O4@FPDA@Pt复合纳米酶，并研究了 Fe3O4@FPDA@Pt复合纳米酶的催化活性和光热转换性能。结果表明，Fe3O4的引入不仅提高了 FPDA@Pt复合纳米酶的类酶催化活性，也大幅提高了光热转换效率，进一步提高了肿瘤的催化-PTT协同治疗效果。 3、以PDA热解得到的空心氮掺杂碳球(HCS)与Pt纳米酶复合，构建了 HCS/Pt(Pt@HCS和HCS@Pt)复合纳米酶。HCS的制备，一方面可以将无催化活性的PDA转变成有类酶催化活性的氮掺杂碳材料，提升了 PDA@Pt复合纳米酶的催化能力;另一方面碳材料比PDA有更大的比表面积，可以高效负载光敏剂Ce6,制备的HCS@Pt-Ce6复合纳米酶具有光动力治疗功能。研究了 HCS@Pt-Ce6复合纳米酶的类酶催化活性和660 nm激光下的光动力性能，结果表明HCS的引入提高了纳米酶对H2O2的亲和力、最大反应速率和肿瘤催化治疗效果，HCS@Pt的催化治疗与光敏剂Ce6的PDT联用实现了肿瘤催化-PDT协同治疗。 4、利用HCS的结构优势，引入Fe3O4纳米酶，并在其表面负载Pt纳米酶和Ce6,制备了蛋黄蛋壳结构的Fe3O4@C@Pt-Ce6复合纳米酶。研究了该复合纳米酶的类酶活性和催化-PTT-PDT协同治疗效果，结果表明Fe3O4纳米酶的引入提升了 HCS@Pt复合纳米酶的比表面积、类酶活性和肿瘤催化治疗效果，Fe3O4@C@Pt-Ce6纳米酶具有较好的光热转换和ROS生成性能，所构建的催化-PTT-PDT的协同疗法实现了肿瘤的高效治疗。 5、在 Fe3O4@C@Pt-Ce6 复合纳米酶上负载 luminol，构建 Fe3O4@C@Pt-luminol-Ce6自发光复合纳米酶。研究了自发光内光源与外光源对PDT及催化-PTT-PDT协同治疗效果的影响，结果表明负载luminol和Ce6后的复合纳米酶保持了纳米酶原有的催化效率及光热转换性能，通过CRET过程激发复合纳米酶的吸收带实现的自发光PDT,保持了 Ce6的光谱性质和luminol的发光供体性能，具有与外光源PDT相似的抗肿瘤能力。所构建的自发光复合纳米酶可以取代体外和体内催化-PTT-自发光PDT协同治疗中PDT的外部光源，提高了协同治疗的可操作性和实用性。
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