摘要
目的:肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80％以上，肺癌容易发生脑转移，部分患者在疾病诊断早期发现脑转移，一部分患者是在疾病进展过程中发现的，甚至一部分人死于脑转移相关;脑转移瘤患者的自然生存期较短，大多数人的生存时间仅为1-3个月。随着医学的进步和发展，放疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗、抗血管生成药物等治疗方式成为脑转移瘤的主要治疗方式，其中放疗和免疫治疗对于控制颅内病灶的进展已经取得一定成效，但最终结果仍不令人满意。研究发现放疗后肿瘤微环境发生改变及肿瘤细胞发生免疫性死亡，这一理论为放疗联合免疫治疗提供生物学机制的基础。针对放疗联合免疫治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的各种研究在国外开展较多，部分研究结果表明两者对非小细胞肺癌脑转移瘤治疗起协同作用，也有部分研究未证实联合治疗疗效更佳。本研究通过回顾性收集并分析放疗联合PD-1抑制剂治疗NSCLC-BM患者的数据评估其是否具有更佳的治疗效果，并对不同因素进行分析旨在提高此患者人群的预后及生存时间，并分析是否增加联合治疗后不良反应的发生，为临床治疗提供借鉴。 方法:收集并纳入在2020年1月至2022年6月于潍坊市人民医院收治的经病理证实为非小细胞肺癌、颅脑MRI或CT证实发生脑转移的患者，对其进行回顾性研究;根据患者脑转移瘤的治疗方式分为放疗联合ICIs治疗的联合组，和单独行放疗治疗组;放疗方式包含WBRT、SRS;选取的免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。研究主要终点为颅内无进展生存期，比较两组有无差异并分析不同临床特征是否影响患者iPFS;根据RECIST 1.0标准对颅脑病灶评估治疗效果，分析两组患者疗效差异，在治疗过程及随访中评估治疗的安全性。对患者的基本资料行卡方检验或Fisher确切检验;Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并行log-rank 检验。 结果:(1)本研究共纳入50例NSCLC-BM患者，符合标准的RT联合IT组患者20例，仅行RT组患者30例;ICIs为PD-1抑制剂，其中包括2例纳武单抗，6例帕博利珠单抗;8例特瑞普利单抗和4例信迪利单抗。两组患者均在治疗结束后3个月完善影像学检查评估治疗效果。联合组中CR2例，PR 10例，SD 8 例，ORR 60％、DCR 100％;仅行放疗组 PR 6 例，SD 18 例，PD 6 例，ORR20％、DCR 80％;两组ORR有统计学意义(P=0.004),两组DCR无统计学意义(P=0.069)。(2)颅内无进展生存期:所有研究对象随访至颅内经治疗的病灶发生进展、出现新的脑转移灶或因任何原因死亡为止。对比单独放疗组患者中位iPFS为7.9个月(95％CI:5.82-9.98),联合治疗组患者中位iPFS为15.6个月(95％CI:13.41-17.80),两组患者iPFS经Log-Rank检验结果具有统计学意义(x2=12.026,P=0.001)。我们认为放疗联合免疫检查点抑制剂治疗对比单独放疗治疗NSCLC-BM患者有更长的颅内无进展生存时间。(3)对比联合治疗组患者不同临床特征，发现放疗联合ICIs治疗间隔时间≤7天，对比＞7天患者有更佳的中位iPFS,但无统计学意义。经Log-Rank检验患者的KPS评分、PD-L1表达、病理分型、脑转移数目、颅外转移灶及原发病控制情况及放疗方式均不影响患者iPFS。(4)在整个治疗及随访过程中共有2例患者发生免疫治疗相关不良反应，其中1例1级免疫性甲状腺功能减退，1例2级免疫性肺炎，给予积极内科治疗后均缓解;两组患者均无放射性脑坏死的发生。 结论:对比单独放疗治疗，放疗联合PD-1抑制剂使非小细胞肺癌脑转移瘤患者获益，可以显著延长患者颅内的无进展生存期，且联合治疗安全性可观。
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