摘要
异质核核糖核蛋白A1（hnRNPA1）是一种重要的RNA结合蛋白，可调节各种RNA代谢过程，包括转录、前mRNA的选择性剪接、翻译、miRNA加工和mRNA稳定性。hnRNPA1选择性调节mRNA剪接过程，促进与肿瘤发生和癌症进展相关的特定蛋白质变异的表达，并调节几种癌基因或抗癌基因的转录和翻译。 靶向hnRNPA1的抑制剂一直在被关注与研究。VPC-80051，一种通过计算机辅助药物设计方法开发的hnRNPA1抑制剂，用于靶向hnRNPA1的RNA结合域（RBD），该化合物可有效抑制c-Myc转录和由hnRNPA1调节的雄激素受体（AR-V1）生成的替代剪接变体。开发靶向hnRNPA1的药物，面临着靶向特异性、副作用和药物递送效率方面的挑战。本文在化合物VPC-80051的基础上，进行了化学改构优化，同样利用了计算机辅助药物设计的手段去初步预判化合物的活性，通过分子对接打分后选择了排名前24的化合物进行合成与鉴定。通过体外抗肿瘤活性的研究，获得了三个活性明显优于VPC-80051的小分子化合物，根据三个化合物的不同优势与劣势，可以再针对性地进行下一步药化或者药理的研究。本文旨在为未来研究靶向hnRNPA1的小分子抑制剂的开发和抑制hnRNPA1的分子机制奠定基础。
NETL