摘要
前列腺癌是仅次于肺癌的造成男性因癌症死亡的第二大原因。鉴于雄激素受体(AndrogenReceptor,AR)信号通路在原发性前列腺癌中的重要作用，雄激素剥夺疗法(即去势治疗)是大多数患者的首选治疗方法。雄激素剥夺疗法在癌症初期有一定的效果，但经过平均2年的雄激素剥夺治疗后，病人通常会从去势敏感性前列腺癌(Castration-SensitiveProstateCancer,CSPC)发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration-ResistantProstateCancer,CRPC)。针对CRPC病人对雄激素剥夺疗法不再敏感的特点，AR通路抑制剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)被用于治疗CRPC。虽然恩杂鲁胺对CRPC有一定的抑制作用，但病人随后会由于多种机制产生对恩杂鲁胺的耐药性。例如，恩杂鲁胺耐药性CRPC中AR信号通路的重新激活以及组成型激活的雄激素受体变体7(ARVariants-7,AR-V7)的产生。 近年来，越来越多的研究利用蛋白翻译后修饰解决肿瘤耐药问题，并有多种靶向蛋白翻译后修饰的药物被用于克服肿瘤耐药。赖氨酸乙酰转移酶8(Lysineacetyltransferase8,KAT8),也称为MOF或MYST1,其主要作用是乙酰化组蛋白H4K16。除此之外，KAT8也可以乙酰化非组蛋白，包括TP53,IL33等。已有研究证明，AR/AR-V7的乙酰化影响泛素-蛋白酶体对其修饰，从而起到增加AR/AR-V7蛋白稳定性的作用。因此，乙酰转移酶可能通过调控AR/AR-V7的蛋白稳定性而在CRPC的进展及CRPC对恩杂鲁胺耐药中发挥作用。然而，乙酰转移酶KAT8在CRPC及其对恩杂鲁胺耐药性中的作用还未有研究。 本研究利用多个数据库证明KAT8在CRPC组织中表达上调，可作为潜在的临床预后指标。免疫荧光以及免疫共沉淀实验表明KAT8与AR/AR-V7在CRPC细胞中存在直接相互作用。抑制KAT8降低AR/AR-V7的蛋白表达。免疫沉淀实验表明抑制KAT8会降低AR/AR-V7的乙酰化，同时增加其泛素化。E3泛素连接酶复合体CRL4B的支架蛋白CUL4B参与到KAT8对AR/AR-V7的泛素化调控，从而影响AR/AR-V7的蛋白稳定性。在CRPC细胞中敲低KAT8可以抑制AR信号通路，并下调该通路下游基因的转录。CCK8及克隆形成实验显示抑制KAT8提高CRPC细胞对恩杂鲁胺的敏感性。KAT8抑制剂MG149联合恩杂鲁胺可以显著抑制CRPC细胞的生长。综上所述，赖氨酸乙酰转移酶KAT8可以通过增加CRPC中AR/AR-V7的蛋白稳定性，激活AR信号通路，从而提高CRPC对恩杂鲁胺的耐药性。
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