摘要
雷公藤红素（Celastrol,Cel）是一种天然药物活性成分，因其广泛的抗肿瘤活性备受关注。然而，生物利用度低和潜在毒性等问题限制了Cel的临床应用。为解决以上问题，本文采用创新的配位组装技术，以Cel与金属离子配位为核心（Cel-Metal）,构建了两种多功能的新型Cel-Metal纳米颗粒（NPs）,实现了高效的药物递送和肿瘤治疗。 论文第二章开发了一种利用锌离子（Zn2+）与Cel配位构建金属-药物有机框架（Metal-Drug-Organic-Frameworks）的策略。将脱质子化的Cel作为有机配体与沸石型咪唑酸框架-8（ZIF-8）结合形成Cel-ZIF-8NPs。该策略极大提高了Cel的装配效率与水溶性。Cel-ZIF-8NPs在生理条件下具有良好的稳定性，并在肿瘤酸性条件下逐渐分解释放出Cel,实现了肿瘤特异性杀伤。综上，本文首次利用Cel脱质子化的配位策略，构建了一种新型Cel-ZIF-8NPs,有望推进Cel在癌症治疗中的应用。 论文第三章和第四章进一步合成了一种联合化学治疗与化学动力治疗（CDT）的无载体金属药物NPs。铜离子（Cu2+）与Cel配位并在单宁酸（TA）的络合下构建Cel-Cu-TA-Cu（CCTC）NPs,成功实现了Cel与Cu2+的超高负载和共同递送。CCTC可以有效地被肿瘤细胞摄取，Cu2+催化产生具有高毒性的羟基自由基（·OH）,实现CDT效果。与此同时，释放后的Cel可降低抗氧化Bcl-2蛋白的表达和激活caspase3通路，降低肿瘤的抗氧化能力，诱导肿瘤细胞凋亡，进一步增强CDT的疗效。综上，CCTC不仅可以通过配位作用提高Cel的水溶性和稳定性，还可在Cel和Cu2+的协同治疗下发挥高效的抗肿瘤作用。
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