摘要
目的：基于数据挖掘方法总结张明雪教授治疗冠心病合并2型糖尿病临床经验及用药规律，并筛选出核心处方，通过网络药理学方法分析核心处方潜在作用靶点、通路及作用机制，为临床用药提供数据支持及科学依据。 材料与方法：收集张明雪教授于2020年9月至2022年6月期间在辽宁中医药大学附属医院心内二科门诊诊治冠心病合并2型糖尿病患者的病案，记录中药处方及相关资料，建立关于张明雪教授治疗冠心病合并2型糖尿病的独立数据库。运用中医传承辅助平台（V2.5）软件“数据分析”模块，进行“药频统计”、“中药性味归经统计”；SPSSModeler18.0进行药物关联规则分析；SPSSStatistics25.0进行药物聚类分析，总结归纳张明雪教授治疗冠心病合并2型糖尿病临床经验及用药规律，并提取核心处方。通过TCMSP、PubChem、SwissTargetPrediction数据库获得核心处方有效成分及靶点，导入Uniprot数据库进行基因名规范；运用GeneCards、DrugBank、TTD数据库获取疾病靶点，利用Venny2.1.0网站绘制Venny图，得到“药物-疾病”交集靶点；通过String平台构建蛋白质互作网络；利用Metascape平台进行GO功能和KEGG通路富集分析，将结果导入至微生信网站绘制气泡图；运用Cytoscape3.7.2软件绘制“化合物-靶点-疾病”网络图、PPI网络图及“关键化合物-核心靶点-通路”网络图，从而探析核心处方治疗疾病的潜在作用机制。 结果： 1.性别与年龄统计：本研究共纳入病例293例，男性患者多于女性患者；年龄分布以年轻老年患者居多，占总病例数的54.27%。 2.证素分布：293例病例中频次最高的中医证素为气虚（95.90%），其余依次为痰浊（94.20%），阴虚（82.94%），血瘀（62.90%），气滞（35.15%），湿热（19.11%）。 3.用药规律：张明雪教授治疗冠心病合并2型糖尿病所用中药药性以寒性为首，药味以甘、苦、辛为主；中药归经以肺、脾、胃、心经为主。常选用补气滋阴药、化痰药、活血化瘀药、理气行滞药、清热利湿药。293首处方共涉及中药161种，频次位于前15名的为薤白、瓜蒌、半夏、黄芪、西洋参、桃仁、柴胡、当归、茯苓、天花粉、山药、瞿麦、黄芩、滑石、通草。 4.聚类分析：共得到中药处方4首：①薤白、瓜蒌、半夏、黄芪、西洋参；②柴胡、当归、桃仁；③滑石、通草、黄芩；④天花粉、瞿麦、山药。常用中药药对8个：①大蓟、小蓟；②桔梗、升麻；③水牛角、鸡内金、龙骨；④白花蛇舌草、白茅根；⑤茯苓、赤芍；⑥车前子、泽泻；⑦厚朴、枳实；⑧延胡索、郁金。以及4种单味药：白术、远志、竹茹、葛根。 5.关联规则分析：关联度最高、关系最密切的药物组合为“薤白-瓜蒌-半夏-黄芪-西洋参-柴胡-当归-桃仁”，此方为参芪半夏瓜蒌薤白汤合复元活血汤加减而成。 6.网络药理学研究：核心处方的有效成分共80个，其中发挥治疗作用的关键有效成分为槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、异鼠李素、黄芩苷等。核心处方与冠心病合并2型糖尿病的交集靶点共105个，其中TNF、AKT1、IL1B、VEGFA、TP53等基因为核心处方治疗疾病的主要作用靶点。GO富集分析得到1877个条目，KEGG富集分析得到190个条目，生物过程主要涉及激素应答、肽的应答、对外源性刺激的调节作用等；细胞组分主要涉及膜筏、膜微域、质膜筏等；分子功能主要涉及细胞因子受体、转录协同调节因子、蛋白酶结合等；KEGG通路主要涉及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化等。 结论： 1.数据挖掘研究表明：冠心病合并2型糖尿病为虚实夹杂之证，气虚、痰浊、阴虚、血瘀、气滞、湿热等证素贯穿疾病之始终。导师治疗以益气、养阴、化痰、宣痹之法为主治，临证注重中医整体观念，重视脏腑，审证求因，随证加减，常佐理气、清热、利湿、升阳、凉血、安神、敛涩之法为辅助，疗效显著。根据关联规则分析结果并结合导师临床诊病经验，总结得出张明雪教授治疗冠心病合并2型糖尿病的核心处方为：薤白、瓜蒌、半夏、黄芪、西洋参、柴胡、当归、桃仁，此方为参芪半夏瓜蒌薤白汤合复元活血汤加减而成。 2.网络药理学研究表明：核心处方可通过多成分、多靶点、多通路综合而系统的对冠心病合并2型糖尿病进行干预与治疗。其机制可能为核心处方中的槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、异鼠李素、黄芩苷等有效成分通过作用于TNF、AKT1、IL1B、VEGFA、TP53等靶点基因，参与调控糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化等多条途径，从而产生抑制炎症反应，抗氧化应激，减少细胞凋亡和血管平滑肌增生，诱导脂质分解，促进胰岛素分泌，增加葡萄糖利用度等作用，以改善动脉粥样硬化，维持糖脂代谢稳态，降低血糖，发挥疗效。
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