摘要
目的：基于数据挖掘技术总结导师临床治疗稳定型心绞痛证治规律，为稳定型心绞痛的治疗提供方法和依据；基于网状Meta分析探究不同种类中药复方制剂治疗稳定型心绞痛痰瘀互结证的临床疗效并进行排序，明确稳定型心绞痛痰瘀互结证临床治疗的优效干预措施；通过临床随机对照研究评价丹蒌片治疗稳定型心绞痛痰瘀互结证的有效性及安全性并为稳定型心绞痛中医辨证治疗方案的优化提供循证医学证据；基于复方网络药理学预测丹蒌片的有效成分及治疗冠心病的核心靶点，阐述丹蒌片治疗稳定型心绞痛的分子作用机制并通过分子对接进行验证，为丹蒌片临床研究提供现代理论依据。 材料与方法： 1.收集张明雪教授2018年1月至2022年12月于辽宁中医药大学附属医院诊治的稳定型心绞痛患者，依据纳排标准纳入病例，并提取相关数据建立数据库，通过运用MicrosoftOfficeExcel2022对患者一般资料、证素、单味药使用频次、性味、归经频次及频率进行统计分析，通过SPSSModeler18.0软件进行关联规则分析并制作可视化图表。通过SPSSStatistics26.0软件进行聚类分析并将分析结果可视化，以总结导师治疗稳定型心绞痛的证治规律。 2.以“冠心病”、“心绞痛”、“稳定型心绞痛”“胸痹”及“痰瘀互结”、“痰瘀”等为主题词，采取主题词与自由词结合方式进行检索，依据纳排标准检索各数据库自建库-2022年10月，CNKI、万方、VIP、Pubmed、CochraneLibrary、Embase、Webofscience，剔除重复文献并通过阅读摘要和全文将最终纳入的文献进行网状Meta分析获得治疗稳定型心绞痛痰瘀互结证的有效中药复方制剂，并比较各药物之间的疗效差异。 3.以辽宁中医药大学为牵头单位，在东北、华北、西北、华中、华东、华南、西南12个国家中医临床研究基地进行多中心实用性随机对照研究。研究对象为稳定型心绞痛痰瘀互结证患者（共计304例），以稳定型心绞痛西医常规治疗为对照组（152例），中医辨治干预组为试验组（152例）。两组均接受西医常规治疗，根据中医辨证分为痰瘀互结本证、痰瘀互结兼气虚、痰瘀互结兼气滞、痰瘀互结兼毒蕴4个亚组。试验组依据辨证结果在西医常规治疗的基础上采用丹蒌片或丹蒌片加味干预治疗（痰瘀互结兼气虚+党参、茯苓、法半夏；痰瘀互结兼气滞+元胡、枳实、法半夏；痰瘀互结兼毒蕴+酒大黄、虎杖、法半夏）。由中央随机系统产生静态区组化随机序列，受试者按分配到的随机序列进入对应组。采用中心化随机序列分配，以达到分配隐藏原则，随机中心的管理员不参与试验实施和随访的任何环节。以每周心绞痛发作频次为主要疗效评价指标，次要疗效评价指标包括西医疗效（a.症状体征：心绞痛症状积分、SAQ量表；b.理化指标：心电图疗效评定、心脏彩超、运动试验、血脂、血糖、凝血四项、血液流变学、Hcy、hs-CRP或CRP）、中医证候（证候积分、舌象、脉象）、远期预后（终点结局、心血管事件）。为分别于治疗开始后的第0、4、12、24周进行现场随访评估疗效，电话随访为治疗结束后的第36周、第48周。并对第0周（治疗前）和第24周（治疗后）数据进行统计分析，以P＜0.05认为差异具有统计学意义。 4.基于网络药理学方法，通过TCMSP平台检索并筛选筛选丹蒌片药物活性成分；基于SwissTargetPredictiion数据库预测活性成分潜在作用靶点；通过Cytoscape3.8.0软件实现“药物－活性成分－作用靶点”网络可视化并筛选丹蒌片治冠心病主要活性成分；通过Drugbank和Genecards数据库收集冠心病基因靶点；将药物潜在作用靶点与疾病靶点取交集并导入String数据库进行蛋白互作网络分析（PPI），进一步筛选丹蒌片治疗冠心病的核心靶点；将交集靶点导入Metascape数据库进行GO及KEGG富集分析以分析药物治疗疾病靶点的生物学功能及可能的作用通路；最终筛选并获得丹蒌片治疗冠心病的活性物质与分子作用机制。应用R3.6.1软件实现富集分析结果可视化；通过AutoDockTools1.5.6软件进行分子对接验证并通过PyMol软件实现分子对接结果可视化。 结论： 1.基于数据挖掘结果可知，稳定型心绞痛病机总属本虚标实，以气虚为本，痰浊、瘀血、气滞、火（热）为标，病位在心，与肺、肝、脾三脏密切相关。导师临床治疗稳定型心绞痛常以益气活血化痰为基本治法，痰瘀同治，气血同调，标本兼顾。核心处方为西洋参、黄芪、法半夏、瓜蒌、薤白、桃仁、柴胡，临证之时偏于气虚或大气下陷者，以核心处方合升陷汤加减；偏于阴虚者，合生脉饮加减；以瘀血为主者，合血府逐瘀汤加减；以痰浊为主者加茯苓等祛湿化痰药；以气滞为主者，加香附、郁金等行气活血类药；以火（热）为主者，加白茅根等清热凉血类药。结合证素频次统计分析以及导师核心处方及主要治法可推断出稳定型心绞痛主要证型为痰瘀互结证。 2.基于网状Meta分析结果可知，在西药常规基础上加用中药复方制剂在一定程度上可以显著提高稳定型心绞痛痰瘀互结证患者的临床总有效率，改善心绞痛症状，提高心电图疗效，减少硝酸甘油用量。其中丹蒌片+常规治疗、瓜蒌薤白半夏汤+常规治疗在提高稳定型心绞痛患者临床总有效率、心绞痛症状疗效、心电图疗效、硝酸甘油停减率方面较其它干预措施具有显著优势，可能为最佳干预治疗方式。在降低hs-CRP水平方面，各中药复方制剂干预措施与常规西药治疗效果差异不明显，根据SUCRA概率排序，表明丹蒌片+常规治疗可能是降低hs-CRP水平的最佳干预措施。同时瓜蒌薤白半夏汤加减+常规治疗在临床总有效率、心绞痛症状疗效、心电图疗效、硝酸甘油减停率方面的疗效优势也进一步表明了论文一研究中导师临床治疗本病核心处方“西洋参-黄芪-法半夏-瓜蒌-薤白-桃仁-柴胡”的有效性，且与丹蒌片临床疗效相当，处方思路相同，均以活血化痰为治疗原则。 3.由临床试验统计分析结果可知，在中医辨证基础上采用丹蒌片及其加味应证治疗可显著降低稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者的每周心绞痛发作频次，提高心绞痛症状疗效及中医证候积分疗效和心电图疗效，延长活化部分凝血活酶时间，降低甘油三酯水平和同型半胱氨酸水平，提高西雅图心绞痛量表评分和健康状况简表评分，较单纯西医治疗具有明显优势，且安全性和远期预后良好。值得进一步深入研究和临床进一步应用和推广。此外，本研究采取在主病主证干预方案基础上结合应证干预措施充分体现了“据象辨证、病证结合”的中医特色辨证思维和“法象尽意、方证相应”的中医特色临证思维，凸显了中医辨证论治特色的诊疗优势，也揭示了pRCT在中医药临床试验中的优效性，在中医药临床试验中采取pRCT研究方法更能加强中医辨治干预与疗效判定的因果联系，从而完善中医临床证据，提高证据水平。本研究通过多中心实用性随机对照临床试验设计，用符合循证要求的严格科研设计，揭示了活血化痰法和应证中医治法的疗效优势，保证了证据的实证性和适用性，为中医药临床研究提供了方法学创新应用示例。明确了中医据象辨治的适宜人群，明确冠心病早期干预的疗效优势，为优化稳定型心绞痛中医药防治方案提供了高质量的循证依据。 4由网络药理学结果可知，丹蒌片治疗冠心病的作用机制可能为：丹蒌片药物活性成分主要通过抑制性调控AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路的表达，从而减少NF-κB的激活，抑制黏附分子、血管内皮生长因子（VEGF）、炎细胞因子等的表达和释放，从而减轻氧化应激和炎性反应，延缓冠状动脉粥样硬化进程，保护血管内皮功能，发挥冠心病的治疗作用。
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