摘要
目的：通过建立出生队列研究，探讨孕期不同25(OH)D水平及甲状腺激素状态与妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus,GDM）发生风险的关联。 方法：在安徽省马鞍山市妇幼保健院招募1402名常规产检的孕妇作为的研究对象。根据纳入排除标准从孕早期（孕8+0～13+6周）开始纳入研究对象，经过孕中期（孕14+0～27+6周），孕晚期（孕28+0～36+6周）的随访，直至分娩结束。通过孕期三次问卷调查获取孕妇的一般人口学特征、孕期增重、孕前体质指数（Body Mass Index,BMI）、孕期血压变化等资料。收集孕早期（孕8～14周）及孕中期（24～28周）晨起空腹血液样本，检测血清游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine,FT3）、游离甲状腺素（Free thyroxine,FT4）、促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）及25(OH)D水平；所有研究对象于孕（26±2）周进行口服葡萄糖耐量试验，获取空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）、服糖后1、2小时血糖（1、2h blood glucose,1、2hBG）。 结果：（1）本研究最终纳入906名单胎孕妇作为研究对象，根据OGTT糖耐量试验结果，194名孕妇划分为GDM组，712名孕妇划分为NGT（Normal glucose tolerance,NGT）组，GDM发病率为21.42%。对GDM组与NGT组孕妇的临床指标进行比较分析，结果发现GDM组与NGT组孕妇的孕早期FT4、FT3/FT4、FBG、25(OH)D及孕中期25(OH)D、TG、HDL、LDL水平差异有统计学意义（Plt;0.05）。（2）通过对孕早、中期25(OH)D水平与FBG、1h-BG及2h-BG的线性相关分析，结果表明孕早期25(OH)D水平与FBG（r=-0.142）、1h-BG（r=-0.068）及2h-BG水平（r=-0.068）呈负相关（Plt;0.05）。 （3）孕早期FT4水平与2h-BG水平呈负相关（r=-0.071,P=0.034）；FT3/FT4比值与FBG（r=0.111）、1h-BG（r=0.154）及2h-BG水平（r=0.172）呈正相关（Plt;0.05）；未发现孕早期FT3与TSH水平与血糖水平的简单线性相关关系（Pgt;0.05）。孕中期FT3水平与FBG水平呈正相关（r=0.197,Plt;0.001）；TSH水平与FBG水平呈负相关（r=-0.068,P=0.041）；孕中期FT3/FT4比值与FBG（r=0.127）、1h-BG（r=0.081）及2h-BG（r=0.094）水平呈正相关（Plt;0.05）。（4）相对于25(OH)D非缺乏组的孕妇，孕早期25(OH)D严重缺乏组孕妇发生GDM的风险增加（OR=3.06,95%CI=1.65,5.68,Plt;0.001），平均水平与GDM发生风险相关（OR=1.95,95%CI=1.09,3.52,P=0.025）。未发现孕中期25(OH)D水平与GDM发病风险的关联。 （5）以孕早期FT4最低水平Q1组（9.79-15.94pmol/L）作为参照，随着FT4水平升高，GDM发病风险降低（Plt;0.05），OR（95%CI）值分别为Q2组：0.63（0.41,0.97）、Q3组：0.60（0.39,0.93）及Q4组：0.51（0.33,0.81）。随着FT3/FT4比值升高，GDM的发病风险增高（Plt;0.05），OR（95%CI）值分别为Q3组：2.04（1.27,3.28）和Q4组：2.69（1.63,4.14）。 （6）以孕早期和中期FT4平均水平的Q1组（5.67,14.98pmol/L）作为参照，Q4组（17.39,63.09pmol/L）的GDM发病风险降低(OR=0.55,95%CI=0.34,0.88,P=0.013)。此外，随着FT3/FT4比值不断增大，GDM发生风险逐渐呈现增大的趋势（Plt;0.05）。 （7）GMDR最佳交互模型包含孕早期25(OH)D和FT3/FT4比值两个因素，其均衡检验准确性为61.16%，交叉验证一致性为10/10。25(OH)D缺乏合并高FT3/FT4比值的人群发生GDM的风险增加，其中，25(OH)D严重缺乏合并FT3/FT4比值为Q4的孕妇发生的GDM的风险最高（OR=9.68,95%CI=3.47,26.98,Plt;0.001）。（8）孕早期FT3/FT4比值及25(OH)D水平可作为预测GDM患病风险的血清学参考指标。ROC曲线下面积分别为0.615（P=0.023）和0.549（P=0.036），敏感度分别为70.6%和51.3%，特异度分别为50.4%和60.8%。孕早期25(OH)D水平、FT3/FT4比值及25(OH)D与FT3/FT4比值的交互项联合年龄、初潮年龄、孕前BMI及糖尿病家族史的联合指标预测GDM的敏感度和特异度及AUC值分别为73.6%、61.5%和0.724。 结论：孕早期25(OH)D水平越低，FBG、1h-BG及2h-BG水平越高，同时发生GDM的风险越高。孕早期FT4水平与2h-BG水平呈负相关，孕早期FT3/FT4比值与FBG、1h-BG及2h-BG水平呈正相关，孕早期低FT4水平和高FT3/FT4比值是发生GDM的危险因素。此外，孕早期FT3/FT4比值与25(OH)D水平存在潜在的交互作用，孕早期高FT3/FT4比值合并25(OH)D严重缺乏时发生GDM的风险最高。孕期维生素D及甲状腺激素状态可能是发生妊娠期糖尿病的重要影响因素。
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