摘要
帕金森病(Parkinson'' sdisease,PD)是继阿尔兹海默症的第二大常见的神经退行性疾病，男性多于女性，患病率随着年龄的增长而逐渐升高。帕金森病临床表现为姿势平衡障碍、四肢肌肉强直或僵硬、动作迟缓、静止性震颤四大运动症状，由于多巴胺(DA)合成分泌不足所引起的。帕金森病的主要病理表现为中脑黑质(SNpc)多巴胺能神经元的变性死亡以及即路易小体(Lewy body,LB)中α-突触核蛋白(α-synuclein) 的异常累积。α-synuclein磷酸化和纤维化可导致LB的形成，并诱导神经元死亡。因此对于减少α-synuclein聚集的研究成为治疗帕金森疾病的一个重要方向。 在蛋白质合成过程中，核糖体的停止会导致截短的多肽的产生，这些多肽会对细胞产生有害的影响，因此必须被消除。在真核生物中，这一功能由一种称为核糖体相关蛋白质量控制(RQC)的专门监测机制来实现。E3泛素连接酶LTN1(哺乳动物中的listerin)在RQC中起着关键作用，它针对异常的新生多肽进行蛋白酶体降解。核糖体60s与Rqc2结合招募LTN1,LTN1使泛素对肽链进行泛素化修饰，进而进入蛋白酶体途径被降解。此前已有文章表示纯合子lister小鼠表现出严重的早发性和进行性神经和运动功能障碍,然而其机制并未阐明，因此我们想进一步探索LTN1在神经退行性疾病之一的帕金森病中的作用及其作用机制。 首先我们通过体内实验脑立体定位注射AAV-SNCA(A53T)病毒构建帕金森动物模型，发现LTN1基因缺失后小鼠的行为学损伤加重。体外在SH-SY5Y细胞中转染His-α-synuclein(A53T)质粒构建了细胞内的帕金森模型，结果表明同时转染His-α-synuclein(A53T)、Flag-LTN1 相比于转染 His-α-synuclein(A53T)的细胞损伤减轻。接下来我们进一步探究了上述现象的分子机制，发现α-synuclein和LTN1相互结合，LTN1依赖其E3泛素连接酶活性促进对α-synuclein的K27位泛素化修饰进而通过ESCRT途径促进α-synuclein的降解。综上所述，本课题阐明了 E3泛素连接酶LTN1对α-synuclein蛋白水平的调节作用，通过促进其泛素化修饰促进α-synuclein的降解。我们的研究丰富了α-synuclein降解的调节机制，继而为治疗帕金森疾病提供了一个新靶点。
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