摘要
痛风是一种较为常见的代谢性疾病，与高尿酸血症和组织中尿酸盐的持续升高有关，也与遗传、高嘌呤饮食、食用酒精和含糖饮料等因素相关。高尿酸血症和反复发作的急性痛风是痛风的临床特征。西医根据痛风的发展阶段进行治疗，无症状高尿酸血症建议采用非药物治疗。急性期以减轻炎症和缓解患者疼痛为主，一般使用秋水仙碱或非甾体抗炎药;间歇期的重点是降尿酸，常用药物有非布司他和别嘌呤醇等;慢性期促进尿酸排泄，如苯溴马隆和丙磺舒等。西药治疗副作用多、易复发，而中药综合治疗，高效安全。本论文根据大量的文献调研获得常用于治疗痛风及高尿酸血症的中药材，通过动物实验筛选，获得一个治疗痛风的中药新复方，对其进行提取和制剂工艺优化、并完成质量、药效学、作用机制和急性毒性的研究。 首先，完成两种小鼠高尿酸血症模型的复制。模型1采用次黄嘌呤复制小鼠高尿酸血症模型，造模剂最佳剂量为250mg/kg,阳性药物选用非布司他，其给药剂量为3.3mg/kg;模型2采用尿酸复制小鼠高尿酸血症模型，造模剂最佳剂量为300mg/kg,阳性药物选用苯溴马隆，其给药剂量为20mg/kg。 其次，降尿酸中药材的筛选。以次黄嘌呤为造模剂复制小鼠高尿酸血症模型，根据降低血尿酸能力筛选获得最佳诃子中药材;对诃子中药材有效部位的研究，发现其乙酸乙酯部位具有最佳的降尿酸、镇痛和抗炎作用;对诃子中药材急性毒性和降低毒性的考察，发现诃子水提酸水解萃取物的LD50为33.73g中药材/kg,各剂量组对小鼠的体重影响较小，对小鼠的肝脏有一定影响，与剂量成正相关，对其他脏器指数影响不显著，与甘草合用可降低其肝脏毒性;对诃子复方的筛选与优化实验，筛选获得诃子、乳香、秦艽、虎杖、老鹳草和甘草等五味药材组成最佳新复方，最佳配比为诃子∶乳香∶秦艽∶虎杖∶老鹳草∶甘草=50∶10∶10∶10∶25∶5,且具有显著的降尿酸、镇痛和抗炎作用;最佳提取溶剂为乳香、秦艽、虎杖、老鹳草和甘草五味药材混合水提、诃子单独水提后酸水解并乙酸乙酯萃取的方式。 然后，诃子单味药材的提取工艺和复方颗粒制剂工艺优化。获得诃子最佳提取工艺:提取方法为煎煮回流、提取溶剂为水、料液比为1∶14、提取时间为1h、提取次数为3次、酸水解浓度为4mol/L、酸水解时间为4.5h、酸水解温度为99℃、萃取前pH为2、乙酸乙酯萃取次数为3次;获得复方颗粒的最佳制剂工艺:最佳辅料为β-环糊精,辅料最佳用量为25％、喷雾干燥进风温度170℃、进液速度为400mL/h、溶液密度为1.10g/cm3、粘合剂种类选择95％乙醇、烘干时间选择2h;诃子不同产地的筛选，获得最佳药材为产地广西玉林的四号诃子，其质量研究均符合药典规定;复方颗粒质量符合研究标准。 最后，新中药复方的药效学研究，采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型、冰醋酸致小鼠疼痛模型、尿酸钠结晶致小鼠踝关节肿胀模型和次黄嘌呤或尿酸致小鼠高尿酸血症模型进行评价，发现复方颗粒中剂量(4.3990g/kg)和或高剂量(8.7980g/kg)具有显著的抗炎、镇痛、消肿和降尿酸作用。肝肾血液指标、血脂及脏器指数研究发现，复方颗粒中高剂量组对小鼠肝脏有显著影响，具有一定的保护肾脏、降低血脂和降低脾脏指数的作用。作用机制的初步研究，发现复方颗粒通过显著抑制肝脏中XOD活性降低小鼠的血尿酸，同时抑制排泄。急性毒性的研究，发现复方颗粒的LD50为34.146g/kg;当置信系数为a=0.05时LD50的置信区间为30.240g/kg≤LD50≤45.145g/kg;急性毒性症状主要以死亡和怠动为主;复方颗粒各剂量组对小鼠的体重和脏器指数影响较小。
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