摘要
淫羊藿苷(Icariin,ICA)是从中草药淫羊藿(Epimedium)中提取的一种具有生物活性的黄酮苷类化合物，具有广泛的生物活性;同时，也是淫羊藿的主要活性成分。淫羊藿苷目前主要应用于哺乳动物的生殖保健方面。然而，由于淫羊藿苷在水溶液中的溶解性极低(0.02mg/mL),导致其生物利用度低的弊端，进而影响了其在临床中的应用。因而，为了提高淫羊藿苷在水中的溶解性及提高其生物利用度。本研究选取羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)作为载体，制备了淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物(ICA-HP-γ-CD);该包合物水溶性高，生物利用度大，通过动物实验还发现，淫羊藿苷环糊精包合物和原药相比，包合物适口性更强;因此，大大拓宽了淫羊藿苷的临床用途，为淫羊藿苷的进一步开发与应用打下了坚实的理论基础。本研究主要实验内容如下: 1、通过相溶解度法，研究发现羟丙基-γ-环糊精对淫羊藿苷的增溶效果最好，并依据Higuchi-Connors方程，溶解曲线呈现AN型。通过单因素优选法和正交试验对环糊精包合物的制备工艺进行优化。优选的制备条件为使用饱和水溶液搅拌法、最佳搅拌温度50℃、包合时间8小时、包合速率1000r/min、包合摩尔比为1∶1。通过加入高分子材料进一步提高了水溶性，最终的检测结果显示水溶性提高了约650倍。 2、采用扫描电镜法、X射线粉末衍射法、傅里叶红外光谱法、紫外可见光光度法、差示扫描量热和热重法，核磁共振氢谱法等方法对包合物进行物相鉴定。结果显示: (1)紫外可见光在200～400nm对淫羊藿苷进行扫描。其在270nm有最大吸收波长，而HP-γ-CD在此波长无吸收; (2)傅里叶红外光谱表明，淫羊藿苷中的苯环、芳醚和芳酮的特征峰在在包合物的红外谱图中降低或消失，物质的特征峰变化证明了新物相的形成; (3)X射线粉末衍射结果显示在衍射范围内，淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物的衍射图纵坐标峰值小于700,峰形变宽，而淫羊藿苷原药在衍射范围内有尖锐的衍射峰，这表明淫羊藿苷环糊精包合物不同于淫羊藿苷的晶体结构; (4)在差示扫描量热和热重法得出，淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物的热稳定性比原药好，并且淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物降解温度更高; (5)扫描电镜图像表明淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物呈现出不同于单个样品以及二者物理混合的状态的不规则的碎片状，证明了淫羊藿苷和HP-γ-CD发生了包合行为，生成了新的物相; (6)核磁共振氢谱显示:淫羊藿苷的-OCH3、黄酮A环和黄酮B环结构、异戊烯基中的两个-CH3这些质子在包合物均发生了偏移，这些化学位移值的偏移证实了包合物的形成。 以上结果表明，在羟丙基-γ-环糊精中加入淫羊藿苷改善了它们的物理特性，包括溶解性和热稳定性，并证实了新物相的形成。 3、含量测定的色谱条件为:使用Shim-PackVP-ODSC18色谱柱(250*4.6mm),柱温30℃,流动相为乙腈∶水(30∶70,V/V),进样量10μL，流速为1.0mL/min,检测波长270nm。淫羊藿苷的质量浓度在0.02～0.10mg/mL范围内呈现良好的线性关系，回归方程为Y=21969X-41.232,相关系数(R2)=0.9992。通过体外溶出度实验，研究药物体外释放规律。淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物在水中的溶解速度明显高于淫羊藿苷原药的溶解速度，包合物在间隔1小时时已经完全溶解;与之相比，淫羊藿苷原药和淫羊藿苷和环糊精的物理混合物仅仅溶解了很小的程度。通过在犬体内的药动学研究，结果表明:淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物和淫羊藿苷原药的AUC值分别为213.51h*μg/mL和10.69h*μg/mL,T1/2分别为6.38小时和0.81小时，Tmax分别为0.75小时和0.83小时，Cmax分别为9.06小时和1.84小时。稳定性实验表明淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物储存方便，不易变质。 研究结果表明淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精包合物的制备工艺可行，制得的淫羊藿苷-羟丙基-γ-环糊精新剂型水溶性高，物理性状稳定，生物利用度大大提高，对淫羊藿苷新剂型的开发和临床应用具有积极的意义。
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