摘要
在化学生物学研究和医学诊断中，荧光成像已成为监测和定位的一种重要手段，各种荧光分子已被用作选择性生物成像工具。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）代表了一个调节蛋白酪氨酸磷酸化酶稳态的大家族，PTP活性的失调与多种疾病发生相关，作为PTP家族成员之一，Src同源区2含蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）主要分布在造血细胞和上皮细胞，并被广泛认为是细胞信号通路级联的节点。在复杂生物系统中开发快速追踪和抑制SHP1的有效方法对于推进相关疾病的诊断和治疗一体化具有重要意义。 1，3，4-噻二唑代表了一种重要的结构骨架，它不仅是一类具有明显共轭效应和芳香性的化合物，同时经常作为药物中间体来合成具有杀菌、抗癌活性的药物。为此，基于课题组之前报道的SHP1抑制剂，我们设计并合成了五个2-苯基-1，3，4-噻二唑衍生物。从理论模拟和实验方面，对它们的光物理性质和抑制活性进行了深入研究。由于激发态的几何弛豫和重组能量较小，化合物9表现出荧光量子产率（Φ=0.95）比其他分子大，这与有机溶剂中的荧光实验结果一致。此外，化合物9还显示出对SHP1活性的选择性荧光响应（P=0.007）以及在HeLa细胞中的低细胞毒性。最后，根据计算预测得到的优异双光子吸收特性，表明了化合物9在双光子细胞荧光成像中的潜在应用。化合物9的发现初步实现了在酶分子水平的SHP1抑制活性（IC50=51.09±7.06μM）和荧光可视化的相结合。 虽然已经找到具有荧光性能的活性分子，但由于实验设计的局限性，没有进一步评估其运用于细胞成像的效果。为进一步改善化合物的荧光性能，同时考虑到诊疗一体化的运用，评估了更多分子的光学性质和生物活性。为此，设计并合成了一系列基于噻二唑、噻唑、苯并噻唑骨架的荧光分子，以期开发出更优秀的生物成像分子。我们发现在所有的化合物中，具有增强共轭的炔基和苯并基团以及胺基在对位取代的化合物21是最优秀的荧光分子（Φ=0.426），它在DMSO-H2O混合溶剂体系中具有明显的聚集诱导荧光淬灭（ACQ）效应，并且在中极性溶剂和高极性溶剂中荧光较强。同时细胞实验表明，化合物21具有较低的细胞毒性，在405nm和488nm激发下的共聚焦细胞成像中表现出强烈的蓝色和亮绿色荧光。 总之，本课题发现了一些含硫五元杂环的荧光化合物，部分化合物对SHP1显示了抑制活性，为发现优良的荧光可视化活性分子提供了设计思路。
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