摘要
研究背景 据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)报告，到2030年，抑郁症(Majordepressivedisorder,MDD)将位列世界疾病负担之首，严重威胁人类身心健康。目前MDD仍处于发病机制不清、客观诊断不足、治疗方法有限的困境。诊断方面，传统“症状描述型”诊断方法主观性强、精确度低，亟需一种客观标志物辅助抑郁症量化评估;治疗方面，抗抑郁药物存在明显副作用，心理治疗资源相对匮乏、且费用较高，患者依从性普遍较低，亟需一种非药物适宜疗法，且如何突破这两方面困境已成为MDD重要研究方向。 针灸作为祖国传统医学的瑰宝，已在全球193个国家和地区使用，其诊疗过程注重“心身同调、形神合一”，与现代“生物-心理-社会”医学模式理念相吻合，在治疗抑郁症中发挥独特优势。大量循证医学证据表明针灸治疗MDD安全有效。抑郁症属中医“郁证”范畴，本团队针对抑郁症之关键病机“阳气郁遏、神颓志衰”提出“调枢启神”治则，并研发经皮颅-耳穴位电刺激(TranscutaneousElectricalCranial-AuricularAcupointsStimulation,TECAS)新型针灸抗抑郁疗法，其易操作，可实现居家治疗，具有较高临床应用价值。前期通过多中心、随机对照临床试验(N=470)已验证了TECAS治疗轻中度MDD安全、有效，然而,不同患者个体间疗效差异较大，亟需进一步筛选TECAS抗抑郁适宜人群。 近年来，生物标志物被广泛用来辨识疾病及预测临床疗效，为MDD诊断与疗效评估提供了新视角。本团队前期采用功能磁共振成像技术初步发现TECAS可通过调制默认网络、注意网络和奖赏网络功能发挥抗抑郁效应。脑电(Electroencephalogram,EEG)作为一种能实时记录大脑功能活动及动态评估抑郁状态的无创、便携、易操作的检测方法，从时间和空间维度客观反映脑网络变化，有望作为MDD潜在客观标志物，快速实现临床转化。机器学习算法可辅助诊断疾病和预测疗效，为医生提供了一种可精准辨别个体差异，实现最优临床决策的可行方法。鉴于此，本研究以首发未服药、轻中度MDD患者作为研究对象，运用静息态脑电分析方法筛选与MDD及TECAS疗效相关的客观脑电标志物;结合机器学习算法与人口学信息、临床症状及静息态脑电特征构建MDD辅助诊断及TECAS抗抑郁疗效预测模型，以期为针灸科研成果向临床转化应用提供一种研究模式。 目的 (1)分析比较MDD患者和健康受试者在功率谱密度分析、额区alpha不对称、非线性神经动力、功能连接及微状态分析存在显著差异的静息态脑电特征,并进一步观察上述差异性脑电特征与抑郁症状的是相关性，以探索适宜MDD的静息态脑电分析方法及客观脑电标志物，以辅助抑郁症的临床诊断。 (2)分析比较MDD患者经8周TECAS治疗前后抑郁症状改善及静息态脑电微状态特征变化，并进一步分析对TECAS有应答与无应答MDD患者存在显著差异的脑电微状态特征，以筛选TECAS抗抑郁脑电标志物，并探索TECAS抗抑郁的潜在效应机制。 (3)结合机器学习算法，基于上述筛选MDD辅助诊断和TECAS抗抑郁疗效相关脑电标志物和人口学及临床疾病信息，初步构建MDD辅助诊断及TECAS抗抑郁疗效预测模型，以明确TECAS抗抑郁适宜人群特征。 方法 在国家重点研发计划项目(No.2018YFC1705800)及针灸与时间生物学四川省重点实验室重点项目(No.2021004)资助下，本研究在两家医院招募首发未服药、轻中度MDD患者，评估MDD患者经8周TECAS治疗前后17项汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionRatingScale,HAMD-17)及14项汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyRatingScale,HAMA-14)评分及采集其静息态脑电数据，根据HAMD-17评分减分率是否大于50％将MDD患者分为有应答组和无应答组。同时招募性别、年龄、受教育程度相匹配的健康受试者，不接受任何治疗,采集其基线时临床信息和静息态脑电数据。 研究一抑郁症患者静息态脑电特征分析 本研究采用功率谱密度、额区alpha不对称、非线性神经动力学、功能连接及脑电微状态5种分析方法，筛选出MDD患者相对于健康受试者具有显著差异的静息态脑电特征，并进一步与MDD患者基线时HAMD-17评分进行相关性分析，探索适用于MDD研究的静息态脑电分析方法及分析MDD患者静息态脑电特征。 研究二经皮颅-耳穴位电刺激抗抑郁脑电微状态特征研究 首先，运用研究一筛选出的脑电微状态分析方法，比较分析MDD患者（N=50）经TECAS治疗8周前后脑电微状态特征变化，并观察其与TECAS抗抑郁疗效的相关性，探究TECAS抗抑郁疗效脑电标志物;其次，分析基线时MDD患者脑电微状态特征能否预测TECAS治疗8周后的临床疗效;最后，根据HAMD-17减分率是否超过50％,将MDD患者分为对TECAS有应答组（N=30）与无应答组（N=20）,分析两组存在显著差异的脑电微状态特征，以明确TECAS抗抑郁的脑电微状态特征。 研究三基于脑电特征分析和机器学习预测经皮颅-耳穴位电刺激抗抑郁疗效 本研究将构建MDD辅助诊断和TECAS疗效预测两个模型。根据既往文献报道、临床经验及研究一和研究二结果，预测特征变量主要包括人口学信息、临床症状、静息态脑电特征（功率谱密度分析、额区alpha不对称、非线性神经动力学、功能连接和脑电微状态分析）。两个预测模型采用双样本t检验和Pearson/Spearman''s相关分析来筛选优选预测特征，采用逻辑回归、Lasso回归、支持向量回归、随机森林模型4种机器学习算法构建预测模型，并使用曲线下面积、准确度、敏感度及特异度来评估预测结果，此外，通过比较4种预测模型的平均AUC值以筛选最佳预测模型，用于临床推广。 结果 本研究共60例MDD患者和40例健康受试者完成基线时脑电数据采集，其中5例MDD患者和3例健康受试者因眨眼及体动过大导致脑电信号伪迹明显而剔除，5例MDD患者因自行服用抗抑郁药物而剔除。共50例MDD患者与37例健康受试者符合试验要求，纳入最终统计分析。 研究一 ①基线时，与健康受试者相比，MDD患者在静息状态下的功能连接、脑电微状态分析指标存在显著组间差异，在功率谱密度分析、额区alpha不对称及非线性神经动力学分析方面未见显著差异指标。②微状态A的持续时间、时间覆盖率及发生频率指标与HAMD-17评分呈显著负相关，而微状态C的持续时间、时间覆盖率及发生频率指标与HAMD-17评分呈显著正相关。 研究二 ①经TECAS治疗8周后，从组水平上分析，MDD患者(N=50)HAMD-17评分显著下降;从个体水平上分析，50例MDD患者减分率分布在不同范围内，个体间疗效差异较大。②经过8周TECAS治疗后，MDD患者(N=50)在脑电微状态A、B、C和D均存在不同程度的变化，其中微状态D持续时间与HAMD-17评分变化呈显著负相关，而微状态C发生频率与HAMD-17评分变化呈显著正相关;MDD患者基线时微状态A、C和D的持续时间、时间覆盖率及发生频率与抑郁症状改善存在显著相关性。③有应答组MDD患者(N=30)在TECAS治疗后，微状态D发生频率和时间覆盖率显著升高，而无应答组MDD患者(N=20)未发生上述改变;治疗后，有应答组患者微状态D持续时间变长，而无应答组微状态D持续时间变短。 研究三 ①在MDD辅助诊断方面，脑电微状态A、C和D持续时间、发生频率及时间覆盖率可预测MDD疾病状态，4种机器学习模型预测AUC值皆大于0.9,其中RF模型AUC值最高，为0.986,而微状态D发生频率的贡献值最高，AUC值为0.911;增加人口学信息、临床症状及其他静息态脑电指标后，可提高预测模型辅助诊断MDD效能，RF和LR模型AUC值最高，为0.995。②在TECAS疗效预测方面，微状态C发生频率及微状态D的持续时间、时间覆盖率及发生频率4个优选预测指标预测TECAS效能不佳，其中AUC值最高的RF模型仅达0.608,在增加患者人口学信息、临床症状及其他静息态脑电特征后，4种预测模型的AUC值皆明显升高，其中RF模型AUC值最高，为0.944。 结论 (1)与功率谱密度、额区alpha不对称、功能连接及非线性神经动力学分析方法相比，脑电微状态分析可能是更适合辅助MDD诊断的可行方法，其中脑电微状态A,C和D特征可能是MDD潜在的脑电标志物。 (2)MDD患者对TECAS治疗存在个体间疗效差异较大，脑电微状态C和D特征变化可能是TECAS抗抑郁的脑电标志物;根据“三重网络模型”，初步推测TECAS调节以突显网络、默认网络、注意网络为核心的“三重网络”功能发挥抗抑郁效应。 (3)基于机器学习和静息态脑电特征构建的MDD辅助诊断及TECAS抗抑郁疗效预测模型具有较高预测价值;在增加人口学信息、临床症状后及静息态脑电特征后，模型预测效能显著提高，具有较高的临床应用前景。
NETL