摘要
目的： 本文拟将由经典名方“玉屏风散”加味而成，并经多年临床实践筛选演变而来的经验方，由传统汤剂结合现代制剂工艺及质量评价技术制备成鼻喷雾剂，对其制备工艺、药物递送装置、质量评价和标准、稳定性进行系统研究。 方法： (1)制备工艺研究 建立毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量测定方法，并以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量及干膏率为指标，采用正交设计优化提取工艺参数；以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量、固含物去除率、渗透压及性状为指标，采用单因素试验对水提液的纯化方式进行优化；并对抑菌剂、渗透压、pH等进行研究，确立制剂处方组成；最终确定克敏芪丹鼻喷剂的制备工艺。 (2)鼻喷给药装置研究 以鼻喷剂液滴粒径分布、喷雾形态、喷雾模式、药物沉积模式等关键质量属性作为考察指标，并结合产品产业化成本，对不同类型的鼻腔给药装置进行考察；采用优选的装置，进一步对本制剂的装量、总喷次、废喷喷次、每喷喷量及给药方式进行综合考察，最终确定克敏芪丹鼻喷剂的给药装置及合理的给药方式。 (3)质量标准研究 釆用TLC法对制剂中黄芪、防风、川芎进行定性鉴别；采用HPLC法，建立制剂中主成分毛蕊异黄酮葡萄糖苷、升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷的含量分析方法，确定其含量限度，并对制剂指纹图谱进行初步研究；最后对制剂性状、pH、渗透压、装量、每瓶总喷次、每喷喷量和每喷主药含量进行研究。 (4)稳定性研究 对本品进行影响因素（温度和光）的考察，并通过加速和长期试验考察克敏芪丹鼻喷剂的稳定性，从而确定了本品的储存条件。 结果： (1)制备工艺研究 ①提取液含量测定中，所建立的毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量测定方法，方法学验证证明其满足要求，可用于水提液的含量测定。在此测定基础上，确定最佳提取工艺为：按比例称取全方饮片，加纯化水浸泡3h，加8倍量纯化水，煎煮3次，每次1.5小时。并最终确定的浓缩工艺参数为：合并水提滤液，于80℃、-0.080MPa~0.095MPa条件下，减压浓缩至1g/mL。 ②最终选择纯化方式为大孔吸附树脂分离法：浓缩液离心（3000r/min，30min），稀释至0.25g/mL的上样液，将上样液以2BV/h的流速通过AB-8型大孔树脂柱（径高比为1：6），后用纯化水（1BV）以相同流速清洗，再用50%乙醇溶液（4BV）洗脱1小时，最后减压浓缩至含药量为1g/mL，并回收乙醇。 ③最终确定的制剂处方为：按处方比例称取黄芪、白术、防风、牡丹皮、川芎共1000g，山梨酸钾0.2%，氯化钠约0.7%，适量氢氧化钠（调节pH范围至5.5～6.5），加超纯水共制成1000mL。 (2)鼻喷给药装置研究 最终选用给药装置为：中硼硅注射用玻璃瓶与VP7药用喷雾剂定量泵（推钮）。并最终确定实际装量应≥10.50mL，标示装量为10mL/瓶，标示喷次为100喷/瓶，标示喷量为100mg/喷；给药方式为：废喷4喷后，保持头部垂直，喷嘴尖端插入鼻腔深度为5mm左右，以水平45°左右喷射给药。 (3)质量标准研究 建立了本品中黄芪、防风、川芎的TLC鉴别方法；建立了毛蕊异黄酮葡萄糖苷、升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷的含量测定方法，方法学验证符合要求，可用于成品的含量测定。制定了克敏芪丹鼻喷雾剂的含量限度：毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量每1mL应不少于44μg、每喷不少于3μg，升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷的总量每1mL应不少于176μg、每喷不少于13μg。成品指纹图谱分析方法可满足要求，可为本品质量控制提供参考。性状、渗透压、pH等检查符合2020年版《中国药典》鼻用制剂和喷雾剂项下规定。 (4)稳定性研究 高温和光照对制剂性状及含量有较大影响：在60℃及光照4500Lx条件下，成品产生沉淀，升麻素苷含量变化显著；在40℃、避光试验条件下各指标稳定，通过长期、加速试验考察，本品在3个月内稳定性良好。 结论： 本研究通过提取工艺以及纯化工艺等系统研究，优选了克敏芪丹鼻喷雾剂稳定可行的制备工艺；通过装置考察优选其给药装置，并确定其最优的给药方式；通过质量标准研究确定了其质量控制方法；通过稳定性研究确定其储存方式；为克敏芪丹鼻喷雾剂的开发和产业化研究提供科学依据，对于治疗过敏性鼻炎（AR）具有重要实用价值。
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