摘要
研究背景 失眠障碍(Insomniadisorder,ID)是一种常见的睡眠连续性障碍。近年来,尤其是新型冠状病毒流行期间及后疫情时期，ID的发病率逐年上升，已影响全球多达1/3的成年人。ID作为第二大精神障碍性疾病，严重影响国民的健康和生活质量，给患者带来巨大的精神及经济负担。目前，治疗ID的方法主要有药物疗法、认知行为疗法(CBT-Ⅰ)、物理疗法及中医疗法等。尽管治疗ID的药物种类繁多，且起效快，但长期服用存在药物依赖、记忆力下降、反应迟钝及日间疲乏等诸多不良反应。CBT-Ⅰ虽作为ID的首选治疗方法，但其存在起效滞后、应答率低及缺乏充足的专业治疗师等不足。有鉴于此，治疗ID亟需更加安全有效的非药物疗法。 耳穴疗法作为传统医学的代表，有着悠久的历史，并在治疗ID中发挥着重要的作用。近20年来，本团队结合耳部神经解剖、中医耳穴及迷走神经刺激术等，创新性地提出了经皮耳穴迷走神经电刺激疗法(Transcutaneousauricularvagusnervestimulation,taVNS),并广泛用于抑郁症、癫痫、失眠及轻度认知障碍等脑病的治疗中。 对于taVNS治疗ID的临床疗效观察，近两年来，本团队及国内外多项研究均已证实该疗法治疗ID有效，且具有安全、便捷的优势。然而，目前taVNS治疗ID的刺激参数单一，且疗程固定，缺乏taVNS疗效影响因素及长期随访的相关证据。刺激频率、刺激强度及治疗疗程是影响taVNS疗效的关键因素。因此,本研究主要探讨taVNS不同刺激强度对ID的疗效差异，同时观察治疗疗程对临床疗效的影响以及taVNS治疗ID的远期作用。 对于taVNS治疗ID的疗效机制探索，目前该领域尚处于起步阶段。借鉴多项阐释taVNS对生理及病理状态下脑功能影响的研究，本研究借助静息态功能磁共振(fMRI)技术，在ID患者的功能异常脑区分布范围内，比较不同刺激强度taVNS对ID患者大脑功能的影响，从临床症状及神经影像学两方面阐释taVNS刺激强度对ID疗效的影响。 综上，本研究以期为优化taVNS治疗ID的临床方案提供科学依据，以进一步推动taVNS成为治疗ID的一种新型非药物疗法，并在临床中推广应用。 研究目的 (1)比较ID患者与健康受试者大脑功能活动的差异，筛选ID患者异常脑区及分布范围，分析异常脑区的功能活动与失眠症状的相关性。 (2)观察常规强度和微弱强度taVNS治疗ID临床疗效的差异。 (3)观察疗程对taVNS治疗ID临床疗效的影响及taVNS治疗ID的远期作用。 (4)观察taVNS对ID患者异常脑区的调制作用，比较两种强度taVNS产生的脑效应差异，分析两种强度taVNS治疗前后脑功能变化与临床症状改善的相关性。 研究方法 本研究共纳入ID患者72例，随机分为常规强度刺激(High-taVNS)组和微弱强度刺激(Low-taVNS)组各36例。同时纳入与之性别、年龄及受教育程度相匹配的健康受试者(HCs)36例。High-taVNS组的刺激强度以患者耐受而不产生疼痛为主(0.8～1.5mA),Low-taVNS组刺激强度为0.1mA,患者或可感觉刺激部位波动感。两组均刺激双侧耳甲部迷走神经分布区的耳穴心和肾，疏密波，4/20Hz,波宽0.2ms,早晚各一次，每次30min,连续治疗8周，随访12周。于治疗前、治疗4周末、治疗8周末及随访时评估临床量表，包括匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、失眠严重程度指数（ISI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、Epworth思睡量表(ESS)及疲劳量表(FFS),于治疗前及治疗8周末评估安全性指标。分别采集ID患者治疗前后及HCs基线时的fMRI数据。 研究一失眠障碍患者局部脑功能活动特征研究 本部分研究比较ID患者和HCs的fMRI指标，如低频振幅(ALFF)和比率低频振幅(fALFF),观察ID患者ALFF和fALFF异常脑区分布范围，并分析ID患者异常脑功能活动与临床症状之间的相关性，以阐释ID的疾病特征。 研究二不同强度taVNS治疗ID的疗效研究 本部分研究的主要疗效指标为PSQI评分，次要疗效指标为应答率、PSQI7因子评分、ISI、HAMD、HAMA、ESS及FFS评分。分别观察治疗前、治疗4周、8周末及随访时组间及组内应答率和各临床量表的变化，比较治疗4周与治疗8周末的疗效差异，以优化taVNS治疗ID的临床方案。 研究三基于fMRI技术探讨不同强度taVNS对ID患者脑功能活动及功能连接的影响 本部分研究在研究一功能异常脑区范围内对ALFF/fALFF及FC脑功能指标进行2×2混合方差分析，得出组别（High-taVNS组和Low-taVNS组）×时间（治疗前和治疗后）交互效应，并进行事后检验以比较组内及组间的差异，分析不同强度taVNS对ID患者大脑功能活动及脑功能连接的影响。采用Pearson或Spearman相关分析，分析治疗前后ALFF/fALFF及FC变化与临床量表变化之间的相关性，以探讨两种强度taVNS产生疗效差异的脑功能特征。 研究结论 1.ID患者存在多个静息态脑网络的功能异常，包括DMN、VN、SN、SMN及边缘网络等。与HCs相比，ID患者与视听觉及注意力相关脑区的功能活动降低，与自我参照信息处理相关的DMN及与奖赏和情绪处理相关脑区的功能活动增强。 2.taVNS治疗ID有效，常规刺激强度和微弱刺激强度taVNS均可提高ID患者的睡眠质量，降低失眠的严重程度，缓解其伴随的焦虑抑郁、日间思睡及疲劳等症状。 3.常规强度taVNS治疗ID的疗效显著优于微弱强度taVNS。 4.taVNS治疗ID8周后的临床疗效优于治疗4周后的疗效，且疗效可维持3个月。 5.微弱强度taVNS增强了ID患者右内侧前额叶、右侧前扣带回、左侧中央后回、左侧中央前回及左侧岛叶等与睡眠-觉醒密切相关脑区的功能活动，增强了皮层过度兴奋状态，而常规强度taVNS通过逆转ID患者以上脑区的功能活动,降低皮层过度觉醒，提高ID患者的睡眠质量。 6.常规强度taVNS可能通过增强前后默认网络间（右mPFC与左侧顶下回、右侧楔前叶）、额-纹状体环路间（右mPFC与左侧壳核）及默认网络与感觉运动网络（右mPFC与右侧旁中央小叶）的FC,降低突显网络与默认网络（右侧ACC与左侧PCC、左侧颞中回）、突显网络与认知控制网络（右侧ACC与左侧背外侧额上回）及感觉运动网络内的FC,进而发挥提高睡眠质量、缓解伴随的焦虑抑郁及疲劳嗜睡等症状;而微弱强度taVNS则产生相反的作用。
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