基于碳量子点构建的膜伪装纳米体系通过抑制和清除Aβ1-42治疗阿尔茨海默症

扫码查看

原文链接

NETL

中文摘要：阿尔兹海默症(AD)是一种神经系统退行性疾病，其病理机制十分复杂。主要病理表现是脑内β淀粉样斑块的异常沉积和神经纤维缠结，同时还伴有其他如神经元丢失、线粒体功能障碍、神经炎症等一系列关联反应。大多数AD患者在患病早期可能出现记忆力减退等症状，随着病情发展，患者还会出现认知障碍等症状。目前，AD的治疗仍然是一个挑战，常用的药物治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物可以改善症状和延缓病情进展，但是并不能治愈疾病。此外，还有一些以β-淀粉样蛋白为靶点的药物正在进行临床试验，在未来可能成为阿尔兹海默症治疗的新方向。本文首先介绍合成了一种氮掺杂的碳量子点(CQD)，其具有较小的尺寸(小于10nm)，可以高效率的透过血脑屏障(BBB)，其表面拥有丰富的含氮官能团，能够和金属铜离子螯合，延缓并减轻Cu2+引起的Aβ聚集和神经元细胞氧化损伤，同时CQD在近红外区(700-900nm)还具有优异的光致发热性能，可以应用于光热解聚成熟Aβ纤维的治疗手段中。然而，由于纳米颗粒进入人体后会引起免疫反应，使得纳米颗粒会被很快排出体外，降低其疗效。现在已经有很多文献报道了类细胞膜脂质体和细胞膜的修饰使得纳米颗粒具有了免疫逃逸以及长循环的功能，进而加强了纳米治疗体系的效用。脂质体是一种生物相容性高，亲和性好的类细胞膜材料，可以提高药物在体内的传送效率，并且降低药物的毒副作用。红细胞膜(RBC-M)和巨噬细胞膜(RAW-M)在具有脂质体的优点同时，由于都为内源性物质，可以更有效地避免免疫排斥，细胞膜表面的多种受体分子可以被受体细胞识别摄取，增强纳米治疗体系的靶向性。脂质体和细胞膜修饰碳量子点后可以实现AD的多靶点协同治疗，延缓并减轻AD模型鼠的发病速度和水平，在一定程度上改善AD模型鼠学习和记忆能力。本课题研究以CQD为基底材料，选用脂质体和红细胞膜、巨噬细胞膜进行外层修饰以构建一种稳定的碳量子点仿生系统多功能纳米平台，并对其进行系列表征和体内外评价。具体的研究结果如下： (1)构建了脂质修饰CQD复合纳米材料体系，并且已首次成功应用于阿尔兹海默症的光疗-化学疗法联合治疗。首先以柠檬酸和尿素为原料成功合成了氮掺杂的碳量子点(CQD)，在其表面进行脂质体和细胞膜修饰后，采用TEM、TEM-mapping粒径电位以及FTIR等手段进行结构表征，结果显示CQD-lipid、CQD-RBC、CQD-RAW已经成功制备，脂质和细胞膜成功地包裹了CQD。体外稳定性实验证明了修饰后的复合材料表现出了良好的稳定性，脂质体系在载药前后均在生理环境表现出良好的分散性和稳定性，此外材料优异的光致发热性能可在较快时间以较小功率的将温度上升至理想光热的温度达到消解成熟Aβ纤维的目的。通过体外药物负载和释放实验证明，脂质体系具有很高的药物负载率，且近红外光照射后加快了Cur的释放速度。细胞摄取和毒性实验表明复合材料可以成功被细胞摄取且没有明显的细胞毒性，材料对Aβ聚集体的细胞毒性的抑制水平表现出一定的浓度依赖性，同时对成熟Aβ纤维的光热解聚能力也具有浓度依赖的特性，此外，体内脑内热成像的考察进一步证明了复合材料在近红外照射的帮助下可以更高效率的跨越BBB进入到脑内，提高治疗疗效。 (2)由于血脑屏障阻碍了大部分大分子药物进入大脑，因此安全有效的穿过BBB是治疗AD的关键。在第三、四章中我们对CQD-RBC、CQD-RAW两种纳米药物体系进行了体内动物实验评价，动物行为学实验和免疫组化实验证实纳米药物体系可以透过BBB作用到AD病变部位，通过抑制Cu2+引起的Aβ单体聚集、光热分解清除Aβ纤维以及缓解周边神经炎症，改善神经元损伤等途径改善AD小鼠的学习和记忆能力。

作者：

叶鹏坤

展开 >

关键词：

阿尔兹海默症 β-淀粉样蛋白碳量子点细胞膜药物传递血脑屏障

授予学位：

硕士

学科专业：

生物与医药

导师：

谢萌

学位年度：

2023

学位授予单位：

江苏大学

语种：

中文

中图分类号：

R74