摘要
癌症是一个重大的全球公共卫生问题，被世界卫生组织列为世界三大疾病之一。世卫国际癌症研究机构数据显示，2020 年全球新发癌症病例约 2000 万，死亡病例约 1000 万。肿瘤因其无限的增殖能力与避免免疫摧毁等特性，在癌症治疗过程中很难完全清除。针对癌症免疫逃逸的特点，免疫疗法通过调节免疫系统来重新激活机体抗肿瘤免疫，推进了肿瘤治疗的效果。目前，免疫检查点封锁 (ICB)作为最广泛使用的免疫疗法类型通过解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制作用，达到杀伤肿瘤的效果。但不同病人对于 ICB 的响应水平差别很大。最近的研究表明，肿瘤浸润 B 细胞与以 CD20+ B 细胞为重要组分的三级淋巴结构（TLS）的存在是肿瘤患者免疫治疗预后的重要影响因素之一，刻画 B 细胞在肿瘤免疫中的作用对肿瘤治疗的研究有重要的意义，但各类 B 细胞在不同癌症类型中的特性仍然有待挖掘。因此，本研究整合多种癌症类型的单细胞转录组数据，对泛癌肿瘤浸润 B 细胞亚群分布特征，通路活性以及细胞互作关系进行了全面刻画。 为了解析了泛癌肿瘤浸润 B 细胞的异质性，本研究整合了 7 种类型的癌症患者的单细胞转录组数据，共 71272 个细胞。通过无监督聚类识别出出 4 个主要细胞簇，分别是 naive B 细胞、记忆 B 细胞、浆细胞以及生发中心 B 细胞。随后，根据不同的基因表达模式，我们进一步将细胞亚群细分为 13 个具有不同转录特征的子集。我们发现，生发中心 B 细胞在正常组织中显著富集，而浆细胞则在肿瘤组织中显著富集。因此我们对浆细胞的发育过程进行进一步刻画。细胞发育拟时序分析显示了浆细胞从生发中心浆母细胞到 BCMA 高表达的浆细胞最终分化为IgG 高表达的浆细胞的发育过程。此外，本研究发现免疫球蛋白相关基因在浆细胞发育过程中的表达水平存在肿瘤类型间的异质性，免疫球蛋白 IgA 的表达模式是不同癌症浆细胞免疫球蛋白表达异质性的主要来源。 为了解析癌症中肿瘤浸润 B 细胞的免疫与代谢模式，本研究利用免疫与代谢相关通路基因集，系统地比较了不同组织中 B 细胞的通路活性，识别到不同组织中 B 细胞亚群存在活性差异的免疫与代谢通路。本研究发现，与其他组织相比，肿瘤浸润 B 细胞显著上调补体相关的免疫通路，B 细胞受体信号通路则显著下调。此外，肿瘤浸润 B 细胞能够发生与肿瘤组织类似的代谢重编程，氧化磷酸化通路活性显著降低。 为了更加精细地刻画了肿瘤浸润 B 细胞在肿瘤微环境中的具体作用，本研究通过细胞互作分析系统地描绘了肿瘤浸润 B 细胞与 T 细胞在在肿瘤微环境中的相互作用，发现肿瘤浸润 B 细胞与辅助 T 细胞、调节 T 细胞、效应 T 细胞以及耗竭型 T 细胞间存在广泛的互作关系，其中生发中心 B 细胞与 T 细胞存在高活性的细胞互作，在肿瘤微环境中，T 细胞与记忆 B 细胞间的细胞互作类型更为丰富，互作活性更高。 综上所述，本研究整合泛癌 B 细胞单细胞测序数据，构建了肿瘤浸润 B 细胞转录组图谱，系统的研究了 B 细胞不同亚型在不同癌症中的异质性，解析了肿瘤浸润 B 细胞的免疫与代谢模式以及与 T 细胞的细胞互作关系。本研究加深了肿瘤浸润 B 细胞对肿瘤的响应方式的认识，为癌症免疫疗法提供了新的思路。
NETL