摘要
癌症一直以来严重危害人类的生命健康，然而众多传统的抗癌药物具有水溶性差、毒副作用大、体内稳定性差及缺乏癌细胞特异性识别能力等缺陷，不能满足当前抗癌治疗的需求与发展。因此，研究人员致力于设计与开发一系列药物传递系统，通过特异性响应肿瘤微环境内源性或外源性刺激，实现肿瘤靶向性高效治疗。 多糖类聚合物因其具有良好的生物相容性和水溶性，较高的稳定性等优点，被广泛用于设计刺激响应型纳米药物载体。受自然界中生物系统的启发，细胞介导的药物靶向递送系统近年来备受关注。该技术主要利用生物体内源性细胞膜作为功能材料包覆在纳米药物载体表面，或是直接将纳米载药材料与活细胞共孵育，将“人工”纳米材料的优势和生物体“自体”性质有效结合。这类方法不仅能有效降低纳米药物的免疫原性，而且赋予载体本身很强的肿瘤靶向能力。鉴于此，本论文合理设计并利用多糖类聚合物胶束作为药物载体，通过融入细胞介导的修饰技术，合成生物细胞药物递送系统，并进一步探索它们在细胞水平和动物水平上的抗肿瘤治疗效果。本论文的工作主要包括以下几部分: 第一章，简要介绍基于肿瘤微环境刺激响应型纳米药物载体，包括pH响应型纳米药物载体，还原响应型纳米药物载体，紫外或近红外响应型纳米药物载体和酶响应型纳米药物载体，以及多糖类药物载体在肿瘤治疗领域的应用。 第二章，本文利用高分子聚(D,L-乳酸-co-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolicacid)(PLGA)作为药物载体用于负载抗癌药物替莫唑胺(Temozolomide,TMZ),利用层层自组装机理先后引入表面带正电的O6-苄基鸟嘌呤((6-benzylGuanine,O6-BG)与壳聚糖(Chitosan,CS)键合物(CS-BG)和带负电的酵母壳碎片(YeastShellWall,YSW),从而构建一类口服仿生复合材料(TMZ@P-BG/YSW)用于结肠癌靶向治疗。TMZ@P-BG/YSW利用含有β-葡聚糖的酵母壳克服肠道递送屏障，将药物靶向递送至巨噬细胞，利用巨噬细胞通过淋巴系统以实现靶向药物递送到远端肿瘤部位。此外，O6-BG能有效降低肿瘤环境内过表达的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-Methylguanine-DNAMethyltransferase,MGMT)蛋白水平，进一步提高TMZ的抗肿瘤治疗效果。细胞实验和动物实验均证实，YSW壳层可有效保护TMZ;被巨噬细胞特异性内吞，实现肿瘤靶向性药物递送;在肿瘤酸性环境中实现药物的可控释放。该工作的开展为今后设计与构建葡聚糖功能化复合材料应用于肿瘤治疗提供了有效的策略。 第三章，将厌氧的活性丁酸梭菌(ClostridiumButyricum,CTB)与负载疏水药物3-溴丙酮酸(3-BromopyruvicAcid,3-BP)的葡聚糖纳米颗粒(DextrosideNanoparticles,DNP)通过酰胺键结合在一起，构建一类响应肿瘤乏氧环境的活细胞药物递送系统(CTB@DNP)。其中，CTB能特异性响应肿瘤乏氧环境并产生抗癌短链脂肪酸(丁酸盐),该丁酸盐可以激活3-BP进入肿瘤细胞的通道单羧酸转运体(Monocarboxylicacidtransporter,MCT)MCT1/4,增强3-BP在乳腺癌细胞中的表达，实现肿瘤的高效治疗。本论文通过细胞毒性实验证明CTB@DNP对小鼠乳腺癌细胞的杀伤能力明显强于单一的DNP和CTB,显示其优越的肿瘤细胞杀伤能力。这项工作为后面设计与构建多糖功能化材料提供了新的思路。
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