摘要
口服固体制剂为应用最广泛的中药剂型，体外溶出实验可以指导中药口服固体制剂的研发、优化生产工艺。溶出度检测仪（简称溶出仪）是固体药品研发和制备过程中不可或缺的关键仪器，但药物在胃肠道的溶出和吸收是一个连续、动态、同步进行的复杂过程，传统溶出仪难以动态模拟药物溶出的胃肠转运过程。本文设计能够嵌入传统溶出仪的动态体外吸收模拟系统，多方位模拟胃肠生理条件；选取元胡止痛片为模型药物，验证系统设计功能，考察其药物体内体外溶出行为预测准确性，最终构建一个满足中药多成分体外吸收模拟系统，用于中药口服固体制剂动态溶出研究。论文的主要工作和创新点如下： （1） 多腔室体外吸收系统的设计与开发 为了更真实的模拟胃肠生理环境，综合考虑胃肠内部pH、渗透压、流体力学、生物膜表面压等多因素影响，运用SIG/SGF溶液添加胆盐、消化酶等，模拟胃肠环境，提高体外试验中对应用药物质量和性能的评估可靠性；同时参考胃肠道生理条件建立的双相胃肠模拟装置，模拟了胃、十二指肠和空肠这三个主要腔室的生理条件，并使用正辛醇作为吸收相来模拟肠道对药物的吸收。同时，该装置还包括蠕动泵模拟胃肠道的转运作用以及胃肠液的分泌。为满足胃排空速率的模拟，将蠕动泵转速与胃一级排空速率同步，模拟药物在胃肠的运转；采用高精度注射泵与pH传感器结合，搭建pH动态反馈模块，保障各腔室模拟对应胃肠道的pH变化。 （2） 应用元胡止痛片为模型药物的IVIVC模型验证系统模拟准确性 运用搭建的动态溶出系统对元胡止痛片进行体外溶出测定，采用 HPLC测定药物的成分含量，得到其体外溶出吸收曲线，以威布尔模型拟合；以文献中元胡止痛片在体内的药动数据，对体内药时曲线反卷积获取药物体内吸收曲线；利用 WinNonlin 生成的初始参数和Winnonlin边界，根据最低的AIC选择最佳相关模型。采用AUClas作为验证参数，用线性梯形和线性插值计算，并以平均值为标准，完成元胡止痛片体外溶出度与体内输入速率曲线进行线性拟合，最终建立体内外相关性。以传统溶出仪（USPII法）采用相同参数建立IVIVC作为对比，发现基于体外吸收模拟系统建立的以延胡索乙素为标志物的IVIVC模型，Cmax预测误差从14.742降低到7.91，AUC预测误差从10.619降低到|-9.956|；以欧前胡素为标志物的IVIVC模型，Cmax预测误差从|-6.506|降低到|-4.16|，AUC预测PE从|-4.16|降低到2.92，各预测误差绝对平均值小于10%，满足IVIVC可预测性要求。 综上，本文设计并开发的基于胃肠生理信息的中成药体外吸收模拟系统，经过应用元胡止痛片建立IVIVC模型验证，相对传统溶出方法成功地提高了对于体内吸收的预测性，对中药口服固体制剂体外溶出行为的模型化研究发展提供思路。
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