摘要
2022年8月美国Axsome Therapeutics公司上市AuvelityTM(盐酸安非他酮/右美沙芬缓释片剂)，是首款获批用于成人重度抑郁症治疗的口服N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。AuvelityTM作为第一代复方固体制剂，存在患者吞咽困难、依从性差、药物突释等不足，开发成液体复方制剂有助于解决上述问题。本论文以阳离子交换树脂(Amberlite? IRP69)作为盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride,BH)和氢溴酸右美沙芬(Dextromethorphan Hydrobromide,DMH)的载体，制备具有临床优势的口服BH缓释/DMH常释复方混悬液，并对其进行系统的体内外研究，具体内容如下: 一、BH树脂复合物和DMH树脂复合物的制备 BH药物树脂复合物(BH Drug Resin Complex,BH-DRC)的最佳静态法制备工艺:将Amberlite? IRP69加入100 mL 7 mg·mL-1的BH药物溶液中(药物∶树脂为1∶1),在45±0.5℃下搅拌3 h。最终载药量Q∞为0.86 mg·mg-1(1 mg树脂中负载0.86 mg BH),药物利用率E为86.90％。DMH药物树脂复合物(DMH Drug Resin Complex,DMH-DRC)的最佳静态法制备工艺为:将Amberlite? IRP69加入100 mL 30 mg·mL-1 DMH药物溶液中(药物∶树脂为1∶1),在45±0.5℃下搅拌2 h。最终载药量Q∞为0.96 mg·mg-1(1 mg树脂中负载0.96 mg DMH),药物利用率E为95.45％。 二、BH-DRC和DMH-DRC的表征及体外释放考察 使用 SEM、XRD、FTIR 对 BH、DMH、空白 Amberlite? IRP69、药物和树脂的物理混合物、BH-DRC、DMH-DRC进行表征并分析，结果表明BH和DMH与空白Amberlite? IRP69并不是通过简单的物理吸附形成BH-DRC和DMH-DRC,而是以离子键结合，其原理是药物与离子交换树脂之间游离活性基团通过离子交换作用结合为药物树脂复合物。 研究不同体外释放条件对BH-DRC、DMH-DRC释放行为的影响。最终体外释放条件为:桨法，溶出介质为900mL0.15mol·L-1NaCl溶液，转速50r/min,温度37.0±0.5℃。 本课题中DMH-DRC常规释放即可，BH-DRC需达到约12 h的缓释效果，但BH-DRC中BH在2 h内就释放完全，释放速度太快，需要进一步将其制备成具有良好缓释效果的BH缓释微囊。 三、BH包衣微囊的制备 用丙烯酸树脂作为包衣材料，采用表面包衣法对浸渍后的BH-DRC（浸渍剂PEG 4000）进行包衣，对包衣工艺中的相关因素（包衣材料的类型和浓度、反应介质的体积、反应温度等）进行筛选优化。最优的制备工艺:阻滞材料为Eudragit?RS100∶Eudragit? RL100 1∶1,浓度为2.2％,反应介质体积比为（阻滞材料浓度∶反应介质体积）1∶10,温度为45℃,反应时间为4 h。考察BH包衣微囊（BH-Coated Microcapsule,BH-CM）的形貌、密度、粒径、含药量和体外释放曲线。结果表明，BH-CM缓释时间约为12 h且重现性优异。BH-CM的释放曲线与一级动力学方程拟合良好（R2=0.999）,结果表明BH-CM释药机制是膜控释，释药是Fick扩散。 四、口服BH缓释/DMH常释复方混悬液的制备 考察DMH-DRC和BH-CM的相关性质（粒径、密度、润湿性等），结果证明其适合制备性质优良的混悬液。以再分散性、沉降比、是否存在挂壁和微粒聚集现象为评价指标，优化基本处方中的助悬剂、润湿剂的用量，最终制备出稳定性良好的口服BH缓释/DMH常释复方混悬液。影响因素实验和加速实验的结果显示，自制口服BH缓释/DMH常释复方混悬液的各指标（含量、药物释放行为、药物泄漏量、沉降比、再分散性和混悬剂的性状）均符合药典要求，性质稳定。 五、口服BH缓释/DMH常释复方混悬液的药动学研究 建立和验证SD大鼠体内HPLC分析法，结果表明专属性，精密度、回收率、稳定性等均符合药典对体内分析法的要求。研究口服BH缓释/DMH常释复方混悬液的大鼠体内药动学，从体内参数结果可知，自制混悬液中BH的Tmax和 t1/2分别是4 h和3.52 h,BH普通片中BH的Tmax和 t1/2分别是2 h和3.35 h,且混悬液的Cmax（353.59 ng·L-1）低于BH普通片的Cmax（491.83 ng·L-1）,结果表明自制混悬液中BH药物具有明显的缓释效果。自制混悬液和普通片中DMH的Tmax都是2 h,自制混悬液中DMH的t1/2和Cmax分别为88.6 h、4.95 ng·L-1,普通片中DMH的t1/2和Cmax分别为4.22 h、2.17 ng·L-1,两种制剂的Cmax结果表明DMH的血药浓度在自制混悬液中得到提高，同时 t1/2的结果表明DMH的血药浓度被持续长久地提高，其原因为BH是细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的抑制剂，抑制CYP2D6代谢DMH,从而提高DMH在机体内的血药浓度。自制混悬液中BH相较于BH普通片的相对生物利用度是116.53％;自制混悬液中DMH相较于DMH普通片的相对生物利用度是252.25％。
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