摘要
【目的】 癌症治疗是世界上最重要的公共卫生问题之一。在过去的数十年里，随着高通量测序技术的迅速发展，多种癌症相关基因组在生物信息学数据库中注释，在研究癌症发生发展相关机制中提供一定的理论基础。子宫内膜癌是女性生殖系统第二常见的恶性肿瘤，探寻子宫内膜癌有效的治疗靶点是当今的研究热点之一。本研究通过生物信息学技术分析方法探讨核酸外切酶1（exonucleasel1，EXO1）在子宫内膜癌发生发展中的作用，为寻找子宫内膜癌潜在的治疗靶点及预后标志物提供新的思路。 【方法】 首先应用TCGA数据库分析泛癌和子宫内膜癌中EXO1的表达情况，使用R软件（3.6.3版本），R包DESeq2[1.26.0版本]，进行单基因差异分析，筛选出差异基因后进行GO及GSEA相关富集分析，并通过STRING数据库对EXO1及其差异基因进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析。采用R包GSVA包[1.34.0版本]中的ssGSEA算法评估24种免疫细胞类型的肿瘤浸润状态，Spearman相关性分析探究子宫内膜癌中EXO1的表达与免疫细胞浸润浸润状态、免疫细胞标志物之间的关系。Spearman相关分析和“ggplot2”R包分析TCGA数据库中的子宫内膜癌样本中EXO1表达水平、免疫检查点基因和TP53之间的相关性。MethSurv数据库在UCEC-TCGA数据集中分析EXO1基因CpG位点的DNA甲基化状态。cBioPortal数据库中选择相应数据集，并进行K-M生存曲线分析和log-rank检验以确定EXO1基因基因组改变的预后意义。TCGA收集子宫内膜癌数据的应用R包ggplot2，采用Bonferroni法校正显著性水平的多重假设检验，分析EXO1表达与临床病理因素的相关性。R包survminer包[0.4.9版本]用于可视化，survival包[3.2-10版本]用于生存资料统计分析，pROC包[1.17.01版本]用于数据分析，ggplot2包[3.3.3版本]用于可视化，绘制受试者工作特征曲线（ROC），最终得出EXO1在子宫内膜癌中的诊断及预后价值。 【结果】 在多种恶性肿瘤中，EXO1的表达肿瘤组高于正常组织组（P＜0.05），差异具有统计学意义，其中包括子宫内膜癌（P＜0.001）。EXO1差异表达基因的功能富集分析表示其在分子功能上在pre-mRNA5’-剪接点结合富集、苦味受体活性中显著富集，细胞成分在浓缩染色体中富集最明显，生物学过程在染色体分离及核染色体分离中富集明显；GSEA富集分析中EXO1显著富集于细胞增殖相关基因集中，包括细胞周期检查点。观察到EXO1基因的表达与多种免疫细胞变化有关。EXO1CpG岛DNA甲基化状态分析中观察到DNA甲基化水平升高。EXO1在子宫内膜癌中的遗传改变分析中观察到仅有8%子宫内膜癌患者观察到EXO1基因的遗传改变，进一步描绘总生存期、无病生存期的K-M生存曲线及进行log-rank检验，发现EXO1基因有或没有基因改变的子宫内膜癌患者的OS和DSS无显著差异。EXO1的表达水平在患者年龄、组织学分级因素中差异具有统计学意义（均为P小于0.05）。EXO1表达与子宫内膜癌诊断和预后的关系相关分子中表示EXO1在子宫内膜癌中具有一定的诊断准确性及预后价值。 【结论】 1.EXO1的高表达与子宫内膜癌的进展、预后不良及免疫浸润密切相关，可能通过调节参与细胞周期和免疫应答来促进子宫内膜癌的进展。 2.EXO1在子宫内膜癌中有一定的诊断和预后价值，有望成为子宫内膜癌临床诊治的新靶点。
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