摘要
背景与目的 近年来随着对肺癌发生机制的探索逐步深入，除放疗、化疗外，靶向治疗，免疫治疗也都在肺癌的治疗中起到了举足轻重的地位，随着CT的普及，越来越多的肺癌患者能够较早的被发现并接受相应的治疗，但是仍有较多患者在确诊肺癌疾病时已经处在较晚的分期。目前相关研究已经证明对于有基因突变的肺癌患者，靶向治疗取得了非常显著的效果，然而一部分肺癌患者未能检查到相关基因突变，研究免疫治疗对于这些患者的疗效与安全变得至关重要。在免疫治疗的过程中，部分患者出现了特殊的全身系统的免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents,ir-AEs),这其中也有免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpointinhibitor-relatedpneumonitis,CIP)、免疫相关性肾炎、免疫相关性心肌炎等危害患者生命的特殊ir-AEs。本研究目的为免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者的安全性和疗效分析;同时分析晚期NSCLC患者应用ICIs治疗过程中出现CIP的临床特点。 资料与方法 1).用中国知网、维普期刊官网、万方医学数据网、PubMed、Embase、TheCochraneLibrary、WebOfScience等中英文数据库检索从建库到2022年11月30日前评价ICIs对比化学治疗用于晚期NSCLC安全性和有效性的随机对照试验(Randomizedcontrolledtrial,RCT),同时查询发布在Clinicaltrials.gov中截至2022年11月30日已完成并发布相关试验结果数据的相关试验。采用STATAMP14软件计算，应用风险比(hazardratioHR)和95％置信区间(95％confidenceinterval95％CI)合并效应量用于评价总生存期(overallsurvival,OS),无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)这两项生存分析资料，应用相对危险度(relativeriskRR)和95％CI合并效应量对治疗相关不良事件(Treatment-relatedadverseeventsTRAEs)与ir-AEs二分类变量发生风险进行分析。2).回顾性收集在郑州大学第二附属医院胸外科接受ICIs药物联合化疗治疗的晚期NSCLC患者资料，并对其中发生CIP患者的发生时间、发生情况、治疗信息及预后进行总结分析。 结果 1).meta分析结果:经过检索文献和按纳入排除标准筛选文献，最终共纳入25篇RCT文献，共计16582名患者，经过提取文献数据进行分析后，得出应用ICIs药物可显著改善OS(HR=0.77,95％CI0.74-0.81,P＜0.05)与PFS(HR=0.73,CI95％0.66-0.81,P＜0.05)。亚组分析显示，在PD-L1≥50％(OS:HR=0.6295％CI0.55-0.70,P＜0.05;PFS:HR=0.5295％CI0.44-0.61,P＜0.05)及吸烟(OS:HR=0.7595％CI0.71-0.80,P＜0.05;PFS:HR=0.5995％CI0.52-0.67,P＜0.05)的NSCLC患者中，使用ICIs治疗可显著改善PFS和OS。meta分析研究中对ICIs药物的有效性研究进行相应的亚组分析，包括ICIs药物类型、肿瘤组织病理学分类、PD-L1表达水平、性别、年龄、ECOG评分标准、是否抽烟，结果显示除不抽烟患者亚组的OS及PFS合并效应量无统计学意义，其余各亚组的OS和PFS合并结果均提示ICIs较化疗的治疗优势。安全性分析显示，与化疗相比，对晚期NSCLC患者来说，应用ICIs联合化疗会增加其TRAEs的发生风险(RR=1.0395％CI1.02-1.05,P＜0.05),单用ICIs药物治疗时，发生TRAEs的风险有所下降(RR=0.8095％CI0.75-0.88,P＜0.05)。但两种治疗方式均会使ir-AEs发生风险增大，不同器官的ir-AEs发生率不同，不同药物所致ir-AEs发生风险也不同。2).临床研究结果:共纳入研究89人，其中确诊CIP患者共6(6.7％)名，应用Camrelizumab治疗的患者4(4.5％)名，应用Sintilimab治疗的患者2（2.2％）名;5名患者CIP分级为2级，1名CIP分级为1级，中位发生CIP时间16周;2级的5名患者出现明显临床症状，主要症状包括:呼吸困难（5.6％）、咳嗽咳痰（4.4％）、发热（3.3％）、咯血（1.1％）。2级患者接受激素治疗，症状均减轻;无CIP导致死亡。在接受治疗的5名2级患者中，治疗好转后1名患者继续应用相同方案药物治疗，其余4名患者停用免疫治疗。 结论 meta分析结果显示:1.应用ICIs药物可显著提升晚期NSCLC患者OS与PFS,较PD-L1抑制剂来说，PD-1抑制剂对延长OS可发挥更大的作用。且对PD-L1表达分数＞50％、吸烟患者OS与PFS提升更加显著。 2.应用ICIs联合化疗会增加其TRAEs的发生风险，单用ICIs药物治疗时,发生TRAEs的风险有所下降。ICIs药物会增加ir-AEs的发生风险，但整体来说是安全可控的。 回顾性分析结果显示:CIP发生率稍高于meta分析结果，临床症状特异性差。及时发现并应用激素对症治疗可获得较好的预后情况。
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