背景和目的：动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症疾病，是形成众多心血管疾病的根本原因。左氧氟沙星是人工合成的广谱抗菌药，目前临床上广泛用于治疗多种疾病。我们前期研究偶然发现左氧氟沙星能降低高脂喂食ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠的血脂水平，延缓动脉粥样硬化的发生和发展。我们猜测左氧氟沙星可能通过降低血脂水平而具有抗动脉粥样硬化作用。因此，本课题的目的是研究左氧氟沙星抗动脉粥样硬化作用及其降血脂背后的机制。目前，尚无研究报道左氧氟沙星的抗动脉粥样硬化作用。 方法：本论文主要通过动物实验对左氧氟沙星的抗动脉粥样硬化作用、毒副作用和降血脂机制等方面进行了探究。（1）动物分组、喂食和给药：选用ApoE-/-C57BL/6小鼠，随机分为5组，分别为对照组（Control）、模型组（Model）、低剂量左氧氟沙星组（Low）、中剂量左氧氟沙星组（Middle）、高剂量左氧氟沙星组（High）；对照组给予普通饲料喂食，其余四组给予高脂饲料喂食；低、中、高剂量左氧氟沙星组分别尾静脉注射20mg/kg/2d、60mg/kg/2d、120mg/kg/2d剂量的左氧氟沙星，边建模边给药。（2）抗动脉粥样硬化作用的检测：建模14周后，分析血脂水平和主动脉弓、主动脉全长、主动脉根中脂质斑块堆积情况，还进行了细胞内脂质沉淀的体外细胞实验。（3）毒副作用检测：使用试剂盒检测谷草转氨酶（Aspartateaminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（Alanineaminotransferase，ALT）、乳酸脱氢酶（Lactatedehydrogenase，LDH）三项肝功能指标，对肝、脾、肾、肺等组织进行石蜡切片及Hamp;E染色和分析。（4）降血脂机制研究：检测血液中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）的含量、肝脏中总胆固醇（Totalcholesterol，TC）和甘油三酯（Triglyceride，TG）的含量，并通过RT-qPCR和WesternBlot技术检测肝脏中多个脂质代谢相关基因的表达水平。 结果：（1）与对照组相比，模型组的血脂和斑块等数据均显著升高，证明动脉粥样硬化小鼠模型造模成功；（2）与模型组相比，低、中、高剂量左氧氟沙星给药组显著降低了小鼠血液中TC、TG、低密度脂蛋白-胆固醇（Low-densitylipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平，还显著减少了小鼠主动脉弓、主动脉全长、 主动脉根中脂质斑块的堆积，而且体外细胞实验中，左氧氟沙星抑制了氧化型低密度脂蛋白诱导的Raw264.7细胞和油酸诱导的HepG2细胞的脂质堆积，这些证据共同证明了左氧氟沙星能够抑制动脉粥样硬化的进程，具有潜在的抗动脉粥样硬化作用；（3）低、中、高剂量左氧氟沙星给药均使得小鼠血液中AST、ALT、LDH三项肝功能指标的含量显著上升，且高剂量左氧氟沙星引起了肝和脾的形态病变，暗示着左氧氟沙星具有一定潜在的毒副作用；（4）相比模型组，低、中、高剂量左氧氟沙星给药组降低了血液中PCSK9的水平及肝脏中TG的水平，显著上调了低密度脂蛋白受体（Low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）、LDL受体相关蛋白1（Low-densitylipoproteinreceptorrelatedprotein1，LRP1）、B类I型清道夫受体（ScavengerreceptorclassBtypeI，SR-BI）的mRNA表达，表明左氧氟沙星能促进肝脏对血浆脂蛋白的摄取和清除；（5）左氧氟沙星显著上调了三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ATPbindingcassettetransporterA1，ABCA1）、三磷酸腺苷结合盒转运体G5（ATPbindingcassettetransporterG5，ABCG5）、三磷酸腺苷结合盒转运体G8（ATPbindingcassettetransporterG8，ABCG8）、胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol7α-hydroxylase，CYP7A1）的mRNA表达以及ABCG5的蛋白表达，表明左氧氟沙星能增加肝脏中胆固醇的外排和分解代谢。 结论和意义：左氧氟沙星可以通过抑制肝脏中TG积累、促进血浆脂蛋白内化、增加肝脏中胆固醇的外排和分解代谢等几个途径来降低血脂，从而延缓动脉粥样的发生和发展。但是，左氧氟沙星的毒副作用还有待解决。本研究为治疗动脉粥样硬化提供了新的策略，有助于进一步扩大左氧氟沙星甚至其他喹诺酮类药物在生物医药领域的应用。
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