摘要
化疗是目前用于临床中癌症治疗最常用的治疗手段。从植物中提取出的多种天然化何物体内外实验已被证明有良好的抗癌效果，但水溶性差、体内代谢快、无法有效在病灶位置中蓄积等问题限制了大多数天然化合物在临床癌症治疗的应用。纳米技术的发展有效推动了纳米材料用作药物载体在药物递送方面的进展。运用纳米药物载体递送药物不仅可以提高药物的生物利用度，还可以降低药物的毒副作用，且多种纳米药物载体自身还可以介导多种治疗方式，可以与所递送的药物产生协同治疗的效果。然而经典的纳米药物载体如脂质体和胶束等，多存在载药量不高且有引发肝毒性和过敏反应的潜在风险，因此设计开发新型的多功能生物可降解的纳米药物载体，进行高效药物递送实现癌症的高效治疗是亟待解决的问题。 聚多巴胺(Polydopamine,PDA)是由大脑内的一种儿茶酚胺类神经递质经聚合反应形成的黑色素样聚合物，具有较高的生物安全性和相容性，已被广泛用于生物医学领域。PDA含有丰富的邻苯二酚和独特的大π键分子结构，不仅能使其赘合金属离子赋予特定的功能，还可以负载大量含苯环结构的药物。PDA在近红外区有一定的吸收使其能够发挥PTT和PAI作用。本课题利用配位竞争诱导聚合的方法(ChelationCompetitionInducedPolymerization,CCIP)制备了一种含有微量钴元素的中空聚多巴胺纳米结构(CoHPDA),该纳米结构具有集光热治疗(Photothermaltherapy,PTT)、光声成像(PhotoacousticImaging,PAI)和药物递送等功能为一体，其次选取水溶性化疗药物阿霉素(Doxorubicin,DOX)及疏水性天然化合物小檗碱(Berberine,BBR)作为目标药物,研究所制备的纳米载体对提高天然化合物生物利用度用于抗肿瘤治疗的效果。 透射电镜和扫描电镜显示CoHPDA的平均粒径为168.11±23.65nm,具有中空菱形正十二面体结构;氮气吸附解吸附测试结果显示，CoHPDA的相对比表面积为43.051m2·g-1;X射线光电子能谱测试结果显示，CoHPDA由C、N、O、Co四种元素构成，通过计算拟合分析CoHPDA中Co主要以Co2+和Co3+形式存在;X射线衍射测试分析CoHPDA为非晶态物质。光热性能实验结果表明，CoHPDA升温效果具有的浓度依赖性和功率依赖性，且多次辐照后依旧保持较好的光热稳定性，光热转换效率为28％。此外，所制备的CoHPDA还表现出明显的干扰肿瘤细胞内环境的功能，如在模拟肿瘤微环境下能消耗谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、可催化H2O2产生O2。载药方面，通过调控药物比例将DOX装载于CoHPDA纳米载体上，载药量和包封率分别可以达到76.00±1.04％,91.74±1.2％。傅里叶变换红外光谱和紫外可见光谱表征结果均显示出DOX的特征吸收峰，可确定药物的成功装载，药物释放实验表明CoHPDA@DOX-HA是兼具肿瘤微环境及光热响应刺激释放的药物递送系统。体外抗肿瘤实验结果表明，CoHPDA@DOX-HA具有较好的抗肿瘤效果，最终的光热联合化疗治疗组细胞存活率仅为16.64±5.68％。按照负载DOX的方法负载BBR,载药量和包封率分别能达到68.07±0.038％和85.29±0.15％。体外抗肿瘤MTT结果显示，与当量的BBR的治疗效果相比，CoHPDA@BBR辅以光热治疗4T1癌细胞的存活率仅为3.08±2.5％。 本论文合成了一种具有菱形正十二面体的含有微量钴元素的中空聚多巴胺纳米药物载体，通过装载DOX和BBR验证了其在药物递送方面的应用效果。所制备的CoHPDA可在肿瘤微环境中对GSH进行消耗同时与过氧化氢反应生成O2，此机制可干扰肿瘤细胞内的氧化还原平衡并缓解肿瘤细胞的乏氧状态，提高肿瘤细胞对药物的敏感度;纳米药物载体的PTT和PAI功能的可实现PTT/化疗的联合治疗，并通过PAI实施跟踪治疗效果实现精准治疗。本论文所制备的纳米药物递送载体表现出高效的药物递送和辅助治疗的效果，为提高天然化合物的抗肿瘤效果提供了新方法和新途径。
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