摘要
在过去的一个世纪里，含氮杂环化合物一直是人们重点关注和研究的一类有机化合物，这主要是由于它们不仅广泛存在于天然产物中，还是许多药物的核心组成部分。至今，含氮杂环化合物已经在医药、农药以及材料等领域获得了广泛应用，并且对人类的生活产生了深刻而久远的影响。对于含氮杂环化合物的研究，已经不只是局限于简单的生物提取、分离及性能测试;而是发展到了复杂分子设计、化学合成及构效关系研究的新阶段。基于有机合成方法学的观点，含氮杂环化合物的合成有两类思路，一方面可以由含氮杂环母核通过有机转换进行修饰来实现;另一方面也可以经由非环前体的环化反应构建含氮杂环母核。然而，已有的含氮杂环的构建方法仍然存在着原料不易得、步骤多、反应条件苛刻、选择性差、产率低，产物复杂等问题。因此，为了弥补各种方法的局限与不足，针对含氮杂环化合物合成方法的研究是意义重大的。其中，由非环前体出发，建立简洁高效、条件温和的含氮杂环化合物合成新方法仍是有机合成化学的热点研究领域。结合以上研究背景，我们开展了基于α-胺基酰胺类化合物的含氮杂环化合物的合成方法研究，并取得了如下研究成果: 1.以溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴化剂，对1,3-二羰基化合物进行溴化得到一系列的α-溴代-1,3-二羰基化合物;在乙醇钠的存在下，α-溴代-β-氧代酰胺类化合物与胺发生亲核取代反应，产物为α-胺基-β-羟基-2-烯酰胺，或是α-胺基-β-氧代酰胺，或是其烯醇式-酮式互变异构体的混合物。该反应所需原料全部商业易得且操作简便。通过以上工作，我们建立了一种简洁、高效的α-胺基酰胺类化合物的合成新方法。同时，所合成的具有不同取代基结构的α-胺基酰胺类化合物为后续的研究提供了丰富的反应前驱体。 2.在乙醇钠的存在下，α-溴代-β-氧代酰胺与伯胺发生反应，反应经由串联的分子间[2+1+2]环化以及1,2-烷基迁移反应高效合成了吡咯啉-4-酮类化合物。通过实验发现，分子内氢键作用对于这一转化至关重要。此外，我们还将该合成方法拓展至α-溴代-β-氧代酰胺与α-胺基-β-氧代酰胺及其烯醇式-酮式互变异构体的混合物之间串联的[2+3]环化与1,2-烷基迁移，并且合成了一系列取代基更加多样性的吡咯啉-4-酮类化合物。该合成方法操作简便、原料商业易得，为吡咯啉-4-酮类化合物的合成提供了一种新思路。 3.通过两种不同的亲电活化策略，我们以α-芳基胺基-β-羟基-2-烯酰胺类化合物为底物，实现了吲哚类化合物的化学选择性合成，分别合成了2-酰基-1H-吲哚类化合物和2-胺基甲酰基-1H-吲哚类化合物;而且对于α-芳基胺基-β-氧代酰胺及其烯醇式-酮式互变异构体的混合物为底物仍然适用。该方法的创新之处在于使用Hendrickson试剂/三氟甲磺酸酐体系或三氟甲磺酸来实现化学选择性地进行分子内环缩合反应。接下来，我们设计了一系列的对照实验，并通过核磁共振技术对反应进行监测。核磁分析结果表明，当反应体系中Hendrickson试剂和三氟甲磺酸酐同时存在时，α-芳基胺基-β-羟基-2-烯酰胺类化合物优先与Hendrickson试剂结合，并且在底物中亲电活化以一种化学选择性的方式发生在烯醇部分而不是酰胺基团上。此外，通过核磁分析我们还证明了三氟甲磺酸作为质子化试剂，它的存在会导致α-芳基胺基-β-羟基-2-烯酰胺类化合物发生烯醇式-酮式互变异构。这些实验以及分析结果，为化学选择性的分子内成环反应机理的提出提供了直接的证据。该合成方法具有反应条件温和、操作简便、高收率、选择性好等优点;产物具有的潜在合成潜力使得该合成方法对学术研究以及实际应用极具吸引力。
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