摘要
在我国，肺癌是发病率和死亡率第一的恶性肿瘤。过去认为肺腺癌(Adenocarcinoma，ADC)浸润的形式主要有三种，包括：①肿瘤细胞以非贴壁形式生长，如腺泡、乳头状、实性或微乳头形式；②肺间质浸润；③血管或胸膜浸润。在2015年世界卫生组织(WHO)的肺腺癌分类中，将气腔播散(spreadthroughairspace，STAS)确定为肺腺癌的一种新的侵袭模式，其定义是指肿瘤细胞以微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个细胞的形式，出现在远离肿瘤主体的肺组织中。已有研究证实，STAS阳性的肺癌患者总生存期(overallsurvival，OS)和无复发生存期(recurrencefreesurvival，RFS)均较差，因此，术前预测STAS的状态有助于临床制定更合理的治疗方案和改善患者预后。随着CT检查的普及、影像组学的发展和人工智能(AI)及深度学习等新技术的发展和应用，使得术前采取无创性方法来预测肺腺癌的STAS状态成为可能。本研究旨在探索肺腺癌中STAS相关的临床、病理和影像及影像组学特征，并构建术前预测STAS的模型，探索术前预测STAS的可行性，力求为肺腺癌的临床诊治提供更多指导和理论依据。 第一部分肺腺癌气腔播散与临床病理及CT征象相关性分析 研究目的： 探讨浸润性肺腺癌气腔播散(spreadthroughairspace，STAS)相关的临床、病理及CT征象影响因素。 研究方法： 回顾性收集2015年1月至2020年12月期间，在大连大学附属中山医院及大连大学附属新华医院经手术病理确诊的浸润性肺腺癌患者，依据STAS的诊断标准分为STAS阳性组和阴性组，收集相关的临床资料、病理资料，分析术前胸部CT的定量与定性指标。临床资料包括：患者性别、年龄、吸烟史、血型和癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)水平等。病理资料包括：肺腺癌的组织学亚型、病理TNM分期、淋巴结转移、胸膜侵犯、神经脉管浸润、STAS状态等。胸部CT定量指标包括：肺腺癌肿瘤最大径、肿瘤实性成分最大径、实性成分百分比(consolidationtotumorratio，CTR)；定性指标包括：肿瘤位置、密度（磨玻璃密度、部分实性、实性）、分叶征、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、空气支气管征和血管集束征。 统计学方法：采用SPSS22.0软件进行统计学分析。对STAS阳性组和阴性组的临床、病理和CT征象进行比较。对肿瘤最大径、肿瘤实性成分最大径等计量资料，符合正态分布的以均数±标准差(-x±s)表示，不符合的用百分位数表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数(n)和百分比(%)表示，组间比较采用x2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。将单因素分析中P＜0.05的变量纳入二元logistic回归进行多因素分析，最终以P＜0.05为差异具有统计学意义。 研究结果： 本研究STAS阳性组病例共241例（占47.9%），STAS阴性病例共262例（占52.1%）。在病理亚型分布方面，STAS阳性病例在乳头型、微乳头型和实性型腺癌中的比例显著高于STAS阴性组，分别为19.5%vs.4.2%、2.5%vs.0.4%和2.5%vs.0.4%(P＜0.001)；单因素分析中，STAS阳性与阴性组患者在年龄(P=0.015)、CEA(P=0.041)、高T分期(P=0.024)、高N分期(P＜0.001)和TNM分期(P＜0.001)的差异具有统计学意义，STAS阳性的肺腺癌也更易发生淋巴结转移(P＜0.001)、胸膜侵犯(P＜0.001)和神经脉管侵犯(P＜0.001)。在CT征象上，STAS阳性与阴性组肿瘤在长径、肿瘤密度、实性成分最大径、实性成分百分比(consolidation-to-tumourratio，CTR)及肺癌常见的CT恶性征象（分叶征、毛刺征、空泡征、空气支气管征、胸膜凹陷征、血管集束征）上的差异均具有统计学意义（P值均＜0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，实性成分最大径(OR1.879，95%CI：1.550～2.353)、分叶征(OR=1.715，95%CI：1.096～2.684)、空泡征(OR=2.872，95%CI：1.734～4.756)、毛刺征(OR=2.249，95%CI：1.432～3.529)是STAS阳性的独立危险因素（P值均＜0.001）。以上述独立危险因素构建预测STAS的logistic回归模型，预测模型的ROC曲线下面积为0.786，模型敏感度为80.9%，特异度为34.0%，准确率为76.0%。 研究结论： (1)本部分研究探索了浸润性肺腺癌STAS阳性相关的临床、病理和CT特征，结果发现STAS阳性和阴性的肺腺癌在临床资料、病理改变和CT征象上均存在着明显的不同，其中肿瘤实性成分最大径、分叶征、毛刺征、空泡征是STAS阳性的独立危险因素。 (2)根据以上因素构建的术前预测STAS的logistic回归模型，可以对术前预测STAS提供较好的客观依据和预测效能，具有一定的临床参考价值和应用前景。 第二部分基于CT的肿瘤影像组学模型预测肺腺癌气腔播散的价值 研究目的: 构建基于患者的临床信息、CT特征和影像组学特征的机器学习模型，对比评估各个模型在术前预测浸润性肺腺癌STAS的效能。 研究方法： 本部分研究对象同第一部分，回顾性收集分析503例浸润性肺腺癌患者的临床病理和CT资料，并进行单因素和多因素分析。按7：3的比例将病例随机分组为训练集和验证集。利用3DSlicer软件进行病灶的分割和影像组学特征的提取，手动勾画病灶感兴趣区(regionofinterest，ROI)，提取感兴趣区的影像组学特征并进行组内相关系数(Intraclasscorrelationcoefficient，ICC)分析，保留ICC＞0.75的影像组学特征。采用最小绝对收缩和选择算子(Leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO)算法提取最优影像组学特征，并计算影像组学评分(Radscore)。将上述临床、CT特征和最优影像组学特征资料通过逻辑回归(LogisticRegression，LR)分类器分别构建基于CT特征、最优影像组学特征以及二者特征联合的STAS预测模型，绘制基于Radscore和CT特征的列线图。经受试者工作曲线(ReceiverOperatingCharacteristic，ROC)、曲线下面积(AreaUnderCurve，AUC)、校准曲线来评估各个模型的预测效能，采用Delong检验对比各个模型之间的预测效能，最后应用决策曲线分析(DecisionCurveAnalysis，DCA)评估各模型的净效益。 研究结果： 经单因素和多因素分析，结果显示CT特征中实性成分最大径、分叶征、毛刺征、空泡征为STAS阳性的独立危险因素。在影像组学分析中，共筛选出最优影像组学特征8个。在此基础上，构建预测STAS的CT特征模型、影像组学模型和联合模型，三个模型在训练集的曲线下面积(AUC)分别为0.781、0.812、0.835，在验证集中AUC分别为0.806、0.808、0.829。Delong检验结果显示，联合模型在训练集的预测效能显著优于CT特征模型和影像组学模型(P＜0.05)；在验证集中，联合模型的预测效能亦优于CT特征模型和影像组学模型，但AUC的差异不具有统计学意义。决策曲线分析提示联合模型较CT特征模型和影像组学模型具有更高的临床净获益。 以Radscore和CT特征为基础绘制预测STAS的列线图，将预测STAS阳性的风险可视化，所绘制的列线图同样显现出了良好的预测效能，其AUC为0.829。 研究结论： (1)第二部分研究通过将CT特征和影像组学特征进行结合，并采用逻辑回归分析分别构建了预测STAS的CT特征模型、影像组学模型和联合模型，对比各个模型的预测效能，结果显示联合模型的预测效能最优。该结论将有助于指导临床整合多模态信息、开展联合模式实现对肺腺癌患者STAS状况的评估并制定更合理和更具有针对性的治疗策略。 (2)本研究采用列线图的方式，实现了肺腺癌患者STAS风险的可视化，所构建的列线图模型同样显现出良好的预测效能；列线图以其客观、清晰和简明的展现效果等特点，可为今后影像组学技术在临床更广泛的开展应用提供参考和依据。 第三部分基于深度学习特征的多模态影像组学模型预测肺腺癌气腔播散的价值 研究目的： 将深度学习特征与传统影像组学方法结合，构建基于人工智能深度学习特征的影像组学模型，评估术前预测肺腺癌STAS的效能。 研究方法： 本部分研究对象同第一、第二部分。利用第二部分研究中的病灶分割数据，结合患者术前胸部CT图像，导入卷积神经网络深度学习模型ResNet50，逐层筛选，通过平均池化层导出高阶深度学习特征。采用LASSO算法对提取的特征进行降维，筛选出用于构建预测模型的深度学习特征。将深度学习特征与第二部分研究中的CT特征、影像组学特征融合，采用LR分类器分别构建深度学习特征模型、深度学习+CT模型、深度学习+影像组学模型，以及融合了CT特征、影像组学特征和深度学习特征的多模态模型，采用ROC曲线和曲线下面积(AUC)评估模型的预测效能。采用Delong检验对比第二部分研究和第三部分研究中构建的各个模型的预测效能，对比评价深度学习与传统影像组学方法所构建的不同模型在预测肺腺癌STAS时的效能与临床价值。应用决策曲线分析(DecisionCurveAnalysis，DCA)评估各模型的净效益。 研究结果： 经筛选后获得用于构建模型的深度学习特征2个，分别为：DL.0、DL.1。深度学习模型在训练集和验证集的AUC分别为0.775和0.772，深度学习+CT模型在训练集和验证集的AUC分别为0.804和0.819，深度学习+影像组学模型在训练集和验证集的AUC分别为0.828和0.807，多模态模型在训练集和验证集的AUC分别为0.845和0.832。 对比第二部分研究和第三部分研究所构建的所有预测模型，多模态模型在训练集和验证集均表现出了最好的预测效能。Delong检验结果显示，在训练集中，多模态模型的预测效能显著优于CT特征模型、深度学习模型、深度学习+CT模型以及深度学习+影像组学模型（P值均＜0.05），也优于影像组学模型和CT+影像组学模型，但其AUC的差异不具有统计学意义（P=0.083和0.170）。在验证集中，多模态模型的预测效能显著优于深度学习模型(P＜0.05)，但与其他各模型之间AUC的差异不具有统计学意义（P均＞0.05）。决策曲线分析提示多模态模型具有较高的临床预测收益。所绘制的列线图同样显现出良好的预测效能。 以深度学习特征、Radscore和CT特征为基础绘制预测STAS的列线图，将预测STAS阳性的风险可视化，所绘制的列线图同样显现出了良好的预测效能，其AUC为0.829。由列线图结果可见，在深度学习特征、Radscore和CT特征中，Radscore对预测STAS的影响最大。 研究结论： (1)第三部分研究采用CNN算法提取深度学习特征，将深度学习特征与经典的影像组学分类器相结合，利用LR分类器建立一个基于深度学习特征的预测模型，探索了深度学习特征在肺腺癌患者术前预测STAS中的应用价值。 (2)本部分研究将深度学习特征与CT特征、影像组学特征融合，分别构建了深度学习+CT模型、深度学习+影像组学模型和多模态模型，探索术前预测肺腺癌STAS的最佳方法，为今后深度学习技术在肺腺癌诊疗和预后中多维度的应用提供重要了参考和理论依据。
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