摘要
背景及目的： 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是原始和幼稚细胞在血液及骨髓中进行单克隆增殖导致的一类血液系统恶性肿瘤。根据临床危险因素的分层治疗和微小残留病(minimal residual disease,MRD)监测，目前该类疾病治愈率接近90％,但仍有部分ALL亚型疗效不佳。源于基因组学研究的快速发展，费城染色体样急性淋巴细胞白血病(philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia,Ph-like ALL)在国内外逐渐被发现，又被称为BCR-ABL1-样ALL(BCR-ABL1-like ALL),存在于急性B淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)中，其白血病细胞具有与费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL)非常相近的基因表达谱，然而缺乏特征性的BCR-ABL1融合基因。Ph-like ALL基因改变在患者之间具有高度异质性，以Janus激酶-信号转导和转录激活子(Janus kinase-signal transduction and transcriptional activators,JAK-STAT)通路改变及 ABL 类融合基因最常见，且常伴IKZF1基因缺失或其他B淋巴细胞转录因子基因缺失，可应用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗。在2016年世界卫生组织造血组织肿瘤分类的更新中增加了这一亚型的定义。研究表明Ph-like ALL患者通常传统化疗效果不佳且预后不良，自首次描述后，一直被认为是B-ALL的高危亚型。然而，由于其基因谱的高度异质性表达，目前诊断标准仍未达成一致，因此提高对Ph-like ALL常见基因表达的认识十分重要。本研究通过总结伴Ph-like ALL常见基因型儿童患者的临床资料，探讨伴Ph-like ALL常见基因型患儿的临床特征及预后情况。 方法： 收集2017年1月至2022年1月在郑州大学第一附属医院、河南省儿童医院、河南省肿瘤医院、河南省人民医院收治的初治伴Ph-like ALL常见基因型患儿56例即Ph-like ALL阳性组的临床资料，以同期同年龄段其他高危B-ALL 69例为阴性组，回顾性分析患儿的一般特征、实验室检查、生存情况及影响预后的因素。应用SPSS26.0软件对数据进行统计分析。 结果： 1.一般特征:Ph-like ALL阳性组患儿诊断中位年龄为6.4岁（4.2,11.2）,阴性组诊断中位年龄4.7岁（2.8,8.4）,差异有统计学意义（P＜0.05）。阳性组初诊时高白细胞（≥50×109/L）患儿14例（25.0％）,血小板计数增高(≥300×109/L）者6例（10.7％）,阴性组初诊时高白细胞患儿6例（8.7％）,未见血小板数目增高患儿，阳性组初诊时白细胞及血小板增高较阴性组多见，差异有统计学意义（P＜0.05）。阳性组在性别、诱导缓解情况等方面与阴性组相比差异无统计学意义（P≥0.05）。 2.分子生物学检查:Ph-like ALL阳性组患儿中，IK6阳性32例（57.1％）,包括1例IK6阳性与EBF1-PDGFRB共表达、31例IK6阳性表达;IK6阴性24例（42.9％）,包括CRLF2阳性9例（16％）:其中CRLF2高表达7例（12％）、P2RY8-CRLF2 2 例（4％）,ABL 类重排 10 例（18％）:其中 ABL1 重排 4 例（占 7％,包括 1 例 ETV6-ABL1、1 例 RANBP2-ABL1、2 例 NUP214-ABL1）、ABL2 重排 1 例（占 2％,即 RCSD1-ABL2）、PDGFRB 重排 5 例（占 9％,包括 1 例 SSBP2-PDGFRB、4 例 EBF1-PDGFRB）,其他 JAK-STAT 通路改变 5例（9％）:其中 JAK2 重排 4 例（占 7％,1 例 TERF2-JAK2、1 例 PPFIBPI-JAK2、2 例 PAX5-Jak2）、EPOR 重排 1 例（占 2％,即 IGH-EPOR）。 3.生存分析:Ph-like ALL阳性组患儿共有10例复发，14例死亡(包括11例因化疗并发症死亡、3例复发死亡)，42例存活(包括35例无事件存活中),中位生存时间为22.0个月(12.0,40.0),3年总生存(overall survival,OS)率为(71.5±6.9)％、3 年无事件生存(event-free survival,EFS)率(79.3±7.6)％,阴性组患儿3年OS率(86.3±4.5)％、3年EFS率(84.2±5.0)％,两组比较发现，阳性组患儿3年OS率明显较低,差异具有统计学意义(P＜0.05)。Ph-like ALL阳性组中IK6阳性患儿(32例)与Ph-like ALL阴性组进行比较，发现两组3年OS率、3年EFS率差异无统计学意义(P＞0.05)。在Ph-like ALL阳性组患儿中IK6阳性患儿(32例)与IK6阴性(24例)进行比较，3年OS率差异无统计学意义(P＞0.05),3年EFS率明显高于IK6阴性[(87.5±9.0)％比(64.7±13.7)％],差异有统计学意义(P＜0.05)。 4.COX回归分析:Ph-like ALL阳性组单因素分析显示，年龄≥10岁、初诊时尿酸≥300umol/L、首次诱导结束骨髓MRD未转阴是影响伴Ph-like ALL常见基因型患儿预后的危险因素(P＜0.1)。多因素COX回归分析显示首次诱导结束骨髓 MRD 未转阴 HR=5.679(95％CI:1.460～22.093)为影响伴 Ph-like ALL常见基因型患儿预后的独立危险因素(P＜0.05)。 结论： 1.Ph-like ALL基因表达谱具有高度异质性，与其他高危B-ALL相比，初诊时伴Ph-like ALL常见基因型患儿年龄较大、白细胞及血小板较高及生存率较低。 2.在伴Ph-like ALL常见基因型患儿中IK6阳性多见，且在其中预后较好。 3.首次诱导结束骨髓MRD未转阴是影响伴Ph-like ALL常见基因型患儿预后的独立危险因素。
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