摘要
早产儿视网膜病变（retinopathyofprematurity，ROP）是一种常见的早产儿眼部疾病，在全世界儿童致盲病因中占主导地位。目前，氧气改变（首先高氧供给，随后恢复到正常氧气环境中）导致的视网膜血管异常增生以及视网膜脱落，是ROP发病的主要诱因。当前ROP的临床治疗手段，主要是干预异常增生的血管，例如激光光凝治疗和冷冻疗法，但这些治疗方法对周围组织具有侵入性和破坏性，其临床效果欠佳。目前针对ROP有效干预的临床药物仍然很少，因此开发新型有效的临床干预药物尤为重要。 视网膜作为视觉系统的基础结构，位于眼球的最内层，具有复杂且精细的组织结构。视网膜的主要功能是将获取的光信号转化为电信号并经视神经传入大脑枕叶，经信息处理后产生视觉。感光细胞是视网膜中最为丰富的一类神经细胞，具有光转导功能，负责将光信号转化为电信号。感光细胞在形态上呈狭长的梭形结构，由外节、内节和连接纤毛组成。外节是感光细胞吸收光信号并转换为视觉信号的起始位置，其本质是一种特化的初级纤毛，与普通初级纤毛最大的区别是富含紧密堆叠的膜盘以承担更多的视觉色素发挥高效的感光功能。内节含有高尔基体和线粒体等负责物质合成和能量代谢的细胞器，负责感光蛋白以及结构蛋白的合成。研究表明，感光细胞纤毛结构或者功能的异常可以导致视网膜损伤及相关病变的发生。 课题组之前的研究表明组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase6，HDAC6）蛋白水平上升引起的感光细胞纤毛解聚是ROP发生过程中的早期事件，但HDAC6蛋白水平上升是否是引起ROP的直接因素，以及HDAC6介导的纤毛解聚在ROP中是否具有靶向干预价值，目前仍不清楚。在本论文中，我们以HDAC6在ROP发生过程中是否存在直接作用为出发点，依托玻璃体内注射、免疫组织化学、视网膜电图（electroretinography，ERG）和透射电镜等技术，利用HDAC6转基因小鼠、HDAC6敲除小鼠和氧诱导的视网膜病变（oxygen-inducedretinopathy，OIR）小鼠模型，深入探讨了HDAC6介导的纤毛解聚在ROP中的病理学功能，以及靶向HDAC6介导的纤毛解聚在干预ROP中的作用。研究发现，玻璃体内注射编码HDAC6的腺病毒会导致小鼠呈现ROP相关表型，包括视网膜感光层的损伤以及视网膜电图a波和b波的下降。另外，发现HDAC6转基因小鼠也呈现ROP相关表型，而敲除HDAC6或玻璃体内注射抑制HDAC6介导纤毛解聚的小分子化合物能够保护小鼠免受氧气改变引起的视网膜病变。 综上所述，本论文阐释了HDAC6介导的纤毛解聚在ROP中的直接作用机制，并揭示了HDAC6-纤毛信号轴在ROP的靶向干预价值。这些研究结果为靶向干预ROP提供了重要思路。
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