摘要
瑞卢戈利（RLGL）在水中溶解度极低，且是P-糖蛋白的底物，口服给药后生物利用度仅为12%。为提高瑞卢戈利口服生物利用度，制备了瑞卢戈利自微乳化给药系统（ Relugolix self-microemulsifying drug delivery system, RLGL-SMEDDS），并对其进行体内外评价。 通过溶解度实验和配伍实验，初步筛选油相、表面活性剂和助表面活性剂。通过水滴法绘制伪三元相图确定表面活性剂和助表面活性剂比例范围，最后通过星点设计-效应面法优化处方尽量减少表面活性剂浓度。自微乳化给药系统（Self-microemulsifying drug delivery system ，SMEDDS）的最佳配方包括油酸乙酯（26% w/w）、Solutol HS 15（49% w/w）、Transcutol HP （25% w/w）和药物瑞卢戈利（4.8 mg/g）。药剂学评价表明SMEDDS在水中分散后粒径为25.27 ± 0.26 nm，电位为-8 mV，分布均匀，透射电镜结果显示其形态为类球形，抗稀释能力强且pH对SMEDDS无明显影响，热力学稳定性好。 采用固体吸附法制备RLGL-S-SMEDDS，将SMEDDS作为药物的增溶性载体，通过最大吸附量与体外释放筛选出了Hydrophilic-200 silica作为最佳固体载体。药剂学性质考察表明， RLGL-S-SMEDDS 在水中分散后粒径和 PDI 与SMEDDS相似；扫描电镜结果显示SMEDDS吸附在二氧化硅空隙中；XRD结果显示SMEDSS被成功吸附并以无定型的状态存在于Hydrophilic-200 silica中。RLGL-S-SMEDDS 具有良好的流动性和压缩性。体外释放实验结果显示，在含有1% 吐温80的磷酸盐缓冲溶液（PBS）（pH6.8）释放介质中，RLGL-S-SMEDDS的累积药物释放量为86%，RLGL粉末的累积药物释放量为3.6%，显著提高了药物释放。 采用MTT法来测定RLGL、RLGL-S-SMEDDS、Transcutol HP和Solutol HS 15 对 Caco-2 细胞的毒性，结果显示在 0.1-20 μg/mL 浓度下细胞存活率均大于90%，无毒副作用。通过细胞摄取实验，结果表明香豆素固体自微乳化给药系统的摄取量比游离香豆素的摄取量高三倍。通过与细胞外排蛋白抑制剂共孵育的流式细胞摄取实验，结果表明Caco-2细胞的外排涉及P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白-2途径。通过与处方成分共孵育的流式细胞摄取实验，表明处方中表面活性剂Solutol HS15能有效地抑制肠道转运体以增加药物的吸收。建立Caco-2细胞单层模型考察细胞转运，结果表明由于Solutol HS 15对外排蛋白的抑制香豆素固体自微乳化给药系统与游离香豆素相比转运增加。建立M细胞单层模型考察淋巴转运，结果表明该制剂可通过淋巴吸收增强药物吸收。 体内药动学评价表明， RLGL-S-SMEDDS 给药组的血药浓度（Cmax）是RLGL混悬液的3.2倍，RLGL-S-SMEDDS给药组的浓度时间曲线下面积（AUC0-∞）是RLGL混悬液的1.9倍，有效提高了RLGL的口服生物利用度。采用组织学染色切片观察口服给药后各脏器情况，初步安全性评价结果表明 RLGL-S-SMEDDS具有良好的安全性。 综上所述，本论文构建了瑞卢戈利口服固体自微乳化给药系统，通过体内外评价证明了RLGL-S-SMEDDS能够提高生物利用度，且毒副作用低。
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