摘要
细菌耐药问题愈演愈烈，临床上亟需新型抗菌药物，尤其亟需对革兰氏阴性菌有效的抗菌药物。近年来，“特洛伊木马”抗菌策略备受关注。该策略有助于克服细菌外膜通透性和外排泵引起的耐药问题，有助于实现药物的胞内聚集、增强抗菌活性。 本团队前期证实维生素B12可用于“特洛伊木马”抗菌策略，能有效将小分子药物递送进入革兰氏阴性菌，增强其抗菌活性。本论文在此基础之上，进一步探索维生素B12做为革兰氏阴性菌靶向载体对不同抗菌药物的递送能力及所构建缀合物的构效关系。本论文完成了维生素B12–头孢氨苄缀合物、维生素B12–环丙沙星缀合物和维生素B12–莫西沙星缀合物的合成，研究了其抗菌活性和构效关系。以头孢氨苄作为活性药物的抗菌缀合物2-48和2-49表现出远强于母药的抗菌活性，其中抗菌缀合物2-48对大肠杆菌（E.coli ATCC25922）的抗菌活性超过母药头孢氨苄2000倍。这些结果证实以维生素B12作为递送载体可以极大的增强β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。以环丙沙星和莫西沙星为活性药物的抗菌缀合物中的连接臂及连接官能团对该类缀合物的活性有明显影响。其中，使用含二硫键的可断裂型连接臂的缀合物表现出较好的活性，但明显弱于环丙沙星；这表明含二硫键的可断裂型连接臂在胞内并不能有效释放活性药物。使用不可断裂的连接臂的喹诺酮类缀合物中，以烷基化的方式连接活性药物的缀合物表现出最好的活性，以酰胺键和脲的方式连接活性药物的缀合物无活性；具有刚性、亲水的乙二醇连接臂的缀合物2-39显示出最佳活性，与环丙沙星的抗菌活性基本相同。 综上，本论文进一步研究了基于维生素B12的“特洛伊木马”抗菌缀合物，考察了靶点在周质和胞内的不同活性药物、不同连接臂、不同连接方式对缀合物活性的影响，总结了构效关系。这些研究为进一步合理设计、发现活性更好的该类缀合物打下良好的基础。
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