摘要
恶性肿瘤的化疗抵抗是目前临床治疗效果不佳的重要因素之一，肿瘤细胞的多药耐药性导致的复发和转移一直是研究的重点。同时，肿瘤细胞高糖酵解特性，产生大量乳酸，为了维持细胞内环境得稳定，肿瘤细胞会高表达单羧酸转运蛋白（MCT4）转运乳酸（LA），造成肿瘤细胞内碱外酸的pH稳态，这种pH稳态会促进肿瘤细胞的多药耐药性。本文报道了一种基于无定形磷酸钙（ACP）的纳米材料，通过阻断MCT4介导的乳酸外流，治疗耐药肿瘤细胞。该纳米颗粒是通过阿霉素-Fe2+（DOX-Fe2+）络合物和siRNA（siMCT4）的生物矿化制备的，并且可以在酸性溶酶体中水解磷酸钙和解离DOX-Fe2+络合物，将它们释放到肿瘤细胞质。siMCT4可以抑制MCT4的表达，并使得糖酵解产生的乳酸留在细胞质中使得细胞内快速酸化，纳米颗粒诱导肿瘤细胞内环境变为弱酸性，肿瘤细胞内环境逆转导致ATP合成受阻。该纳米颗粒不仅可以中断P糖蛋白转运DOX渗出所需的ATP供应，而且还可以促进H2O2的产生、提高Fe2+催化脂质过氧化物的产生。这些可以协同作用以提高铁死亡/化疗联合治疗的疗效，并延长荷瘤小鼠的生存期。该研究可能为治疗多药耐药肿瘤提供新的途径。
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