摘要
小胶质细胞的突起可以不断地监控中枢系统的微环境，快速响应微环境的刺激，发挥炎症效应。小胶质细胞在中枢系统的发育成熟过程中还积极参与构建维持神经网络的成熟。因此，小胶质细胞的这种特殊功能应该需要独特的代谢模式和生物动力学来维持。然而，关于小胶质细胞的基本代谢模式以及代谢途径的变化是否参与调控小胶质细胞功能的研究甚少。本研究中，我们首先发现小胶质细胞相比于其他中枢系统神经细胞具有独特的代谢酶基因表达谱。小胶质细胞特异表达己糖激酶2型(HK2)。原代小胶质细胞的激活伴随葡萄糖和脂质代谢途径相关基因的改变。生物能量检测仪分析发现，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)作为典型的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，可以促进原代培养的小胶质细胞升高糖酵解代谢途径，但抑制氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)。ATP，典型的损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMPs)，无菌激活小胶质细胞，促进糖酵解和OXPHOS。此外，在ATP以及LPS激活的小胶质细胞中，均显著上调HK2，并且通过2-DG(2-Deoxy-D-glucose)抑制HK2的活性，可以有效降低ATP和LPS上调的糖酵解，表明小胶质细胞在PAMPs和DAMPs活化时，通过HK2来介导升高糖酵解代谢。重要的是，LPS和ATP都激活雷帕霉素(mTOR)信号通路。抑制mTOR信号通路可以抑制LPS和ATP上调的糖酵解代谢途径。此外，阻断mTOR信号通路或糖酵解代谢途径可降低LPS活化引起促炎细胞因子合成以及ATP激活小胶质细胞中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)以及肿瘤坏死因子-a(Tumor Necrosis Factor-a，TNF-a)的合成。在体实验中，我们发现发育早期的小胶质细胞高表达hk2。利用CX3CR1-ERT2/+:hk2fl/fl小鼠，在发育早期敲除小胶质细胞的hk2，可以抑制小胶质细胞的快速增殖，诱导形态改变。此外，我们还发现在发育早期小胶质细胞敲除HK2，引起成年小鼠的行为异常，包括促进小鼠抗焦虑，引起小鼠新事物认知障碍以及社交障碍，表明HK2所介导的代谢途径在调控小胶质细胞的发育，成熟以及发挥构建维持神经环路的功能。因此，我们的研究揭示了mTOR在调节小胶质细胞代谢重编程中发挥重要作用，使小胶质细胞在不同激活状态下形成不同的功能，并阐明靶向代谢途径在干预小胶质细胞介导的神经炎症以及维持小胶质细胞的发育和发挥正常的神经功能。
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