摘要
膀胱癌在世界范围内严重威胁着人类的健康，其发病率和死亡率每年都在稳步上升。化疗是治疗膀胱癌的传统方案，然而经历化疗后依旧有一部分患者会肿瘤复发从而使其生存率降低。尽管免疫疗法可以显著提高晚期膀胱癌患者生存率，但只有少数患者具有较好的响应效果。化学疗法与免疫疗法治疗膀胱癌的有效性均有待提高。因此，人们迫切需要开发一系列有效的可用于预测膀胱癌患者治疗反应的新型生物标志物。GNG4是G蛋白亚基γ4的编码基因。有研究表明GNG4在多种恶性肿瘤患者中可作为生存不良的指标，并发挥促进肿瘤细胞增殖、转移的作用，然而其在膀胱癌中的作用机制尚不清楚，并且GNG4是否可以作为一种指导膀胱癌患者化疗或免疫检查点阻断治疗的生物标志物也未见报道。 本研究旨在探究GNG4在膀胱癌中的作用以及是否能够作为指导膀胱癌治疗与预测治疗后的响应效果的新型生物标志物，进一步挖掘其作用机制并加以体外实验验证，为膀胱癌患者的治疗方案提供参考或借鉴，从而有针对性地采取治疗方案以提高患者生存率。 本文通过收集膀胱癌多组学测序数据并探究GNG4与患者生存情况、肿瘤进展程度、突变情况及免疫浸润程度的关系，并且利用治疗数据评估患者的GNG4表达量和治疗响应结果与生存率之间的相关性，确定了 GNG4的高表达与高水平的免疫细胞浸润有关，GNG4高表达组的患者对免疫检查点阻断疗法表现出更好的反应，而GNG4低表达组的患者通常受益于化疗。因此，GNG4可能是预测膀胱癌患者对不同治疗反应的潜在生物标志物:较高的GNG4表达可作为免疫检查点阻断疗法反应的预测指标，而较低的GNG4表达可以作为化疗反应的预测指标。此外,本研究表明GNG4是一个很好的膀胱癌分子分型的指标。更重要的是，通过收集并分析膀胱癌的单细胞转录组数据确定了 GNG4在耗竭状态的CD4+T细胞中特异性表达，并且这群CD4+T细胞可通过GAS6/AXL通路与肿瘤恶性上皮细胞进行通讯，促使恶性细胞发生EMT过程，最终致使肿瘤转移。关于上述作用机制，本文通过体外实验进行了验证，即耗竭状态的GNG4+CD4+T细胞确实能够促使上皮细胞发生EMT过程。 总的来说，本论文通过对膀胱癌多组学数据的分析明确了 GNG4可作为膀胱癌不良预后的指标，其表达量高低可以预测膀胱癌患者对不同治疗方式的响应情况进而指导选择更有利的治疗方案。进一步明确了 GNG4只在耗竭状态的CD4+T细胞中表达，以及GNG4+CD4+T细胞与恶性上皮细胞通过细胞间通讯促使其发生EMT过程导致肿瘤转移。
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