摘要
目的：越来越多的研究报道表观遗传改变在食管鳞状细胞癌(ESCC)发展过程中起着关键作用。表观遗传学的现象很多，其中，组蛋白去甲基化酶是研究热点之一，但是KDM4D在ESCC肿瘤发生中的作用尚缺乏研究。本研究旨在发现KDM4D与ESCC进展之间的潜在机制。 方法：采用CCK-8法、克隆形成法、软琼脂法检测细胞增殖情况。采用Transwell实验评价细胞迁移效率，采用球形形成实验评价细胞自我更新能力。进行生物信息学分析以识别预后因素并预测潜在的E3泛素连接酶。体外泛素化实验确定SYVN1与HMGB1之间的调控关系。real-time PCR和western blot检测各基因的mRNA水平或蛋白水平。体内肿瘤异种移植模型检测HMGB1抑制是否影响ESCC细胞的恶性特征。 结果：(1)表观基因组筛选和低通量验证表明，KDM4D在ESCC中是一种肿瘤抑制因子。KDM4D在肿瘤中低表达，预示预后不良。KDM4D下调显著增强肿瘤生长、迁移和干性。 (2)机制上，KDM4D通过启动子区H3K9me3去甲基化转录激活SYVN1的表达，从而触发HMGB1的泛素依赖性降解。 (3)低KDM4D以HMGB1为靶点，来驱动ESCC的进展，在体外和体内均能显著抑制ESCC肿瘤的生长，在KDM4D缺陷细胞中尤为明显。 结论：我们系统地鉴定了KDM4D/SYVN1/HMGB1在ESCC进展中的作用，证明了潜在的新生物标志物和治疗靶点。
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