摘要
响应型前药是通过对药物进行化学修饰，形成无活或低活衍生物，而在特定外源性（光、温度和超声）或内源性（pH、谷胱甘肽、活性氧或酶）刺激作用下，转化释放成为原始活性药物的化合物。迄今，基于响应型的纳米前药系统在抗肿瘤方面的应用已被深入设计和研究。纳米前药能够提高前药的靶向递送效率，避免药物提前活化泄漏，现已成为肿瘤精准治疗的热点。临床肿瘤治疗中，单一药物难以获得理想的治疗效果，近年来，化疗与免疫联用的方案在多种肿瘤模型中获得了强效、长效抑瘤的功效。为此，本文设计了一种选择性响应胞内GSH化疗＆免疫联动的双前药纳米胶束，用于抗肿瘤的治疗。主要研究内容如下： 1）还原响应性喜树碱纳米前药的合成与表征。以聚乙二醇-聚赖氨酸（PEG-PLys）为亲水性主链，喜树碱（CPT）由还原敏感的二硫键接枝到PLys的侧链氨基上得到CPT前药（PEG-PLys(ss-CPT)）。CPT前药在亲疏水作用下自组装形成前药纳米胶束（PL-ss-C）。结果表明PL-ss-C具有较低的临界聚集浓度和均一的粒径分布及良好的生物相容性；评价了PL-ss-C在模拟肿瘤细胞质的还原环境中CPT的释放行为。 2）还原响应性双前药纳米胶束的制备与表征。JQ1（PD-L1抑制剂）前药聚合物（PEG-PLys(ss-JQ1)）以PEG-PLys为亲水性主链，由二硫键将JQ1连接到PLys的侧链氨基上得到。CPT和JQ1前药通过亲疏水作用自组装形成双前药纳米胶束（PL-ss-(C＆J)）。结果表明PL-ss-(C＆J)具有生物相容性好、稳定性强等优点；验证了CPT和JQ1在还原环境中的释放行为。 3）还原响应性双前药纳米胶束的体内外抑癌研究。观察到4T1细胞对PL-ss-(C＆J)的高效摄取；细胞毒性实验证明PL-ss-(C＆J)具有显著的细胞杀伤能力及CPT和JQ1的双药协同效果；PL-ss-(C＆J)能下调肿瘤细胞PD-L1的表达。体内抑癌结果表明，PL-ss-(C＆J)能够显著抑制肿瘤生长（IR：80.32%），下调肿瘤组织中PD-L1的表达，增强CD4+和CD8+T淋巴细胞在肿瘤组织的浸润及相关免疫因子（TNF-α、IFN-γ和IL-6）的上调，同时PL-ss-(C＆J)展示出了优异的生物安全性。因此，该还原响应性双前药纳米递送系统有望成为有效的化疗和免疫联合治疗平台，在肿瘤的多重模式协同治疗方面具有重要意义。
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