摘要
目的：慢性HBV感染的四个阶段具有不同的病毒学、生化学和组织学特征，对于慢性HBV感染的诊断和治疗及预后评估发挥了重要作用。不同国家的指南对于慢乙肝四个时期的每个指标界定水平仍存在较大差异为此，本研究基于肝脏组织病理学变化，对慢性HBV感染免疫耐受期与免疫清除期以及免疫控制期与再活动期之间的临床病毒学指标水平进行分析，探讨能够更加准确的区分慢性乙型肝炎不同阶段的临床病毒学指标的水平，从而更好地指导慢性乙型肝炎的分期和治疗。 材料和方法：本研究共纳入行肝穿刺活检的慢性乙型肝炎病人118例。依照2019年中国《慢性乙型肝炎防治指南》标准选择入组病人，并排除其他可能影响实验的既往病史。研究开展前通过台州医院伦理委员会审核批准。收集入组病人的性别、年龄、ALT、AST、白蛋白、血小板、总胆红素、HBVDNA、HbsAg、HbeAg定量、HbcAb定量、肝穿刺炎症及纤维化结果等信息。使用SPSS26.0版（美国，纽约州IBM公司）软件进行统计分析。符合正态分布的数据用均值和标准差表示，进行Studentt检验以比较免疫耐受期与免疫清除期以及免疫控制期与再活动期。非正态分布的数据显示为中值（四分位间隔）。Mann–WhitneyU检验用于检验免疫耐受期与免疫清除期及免疫控制期与再活动期。对于分类变量，表示病例数（百分比），并进行卡方检验或Fisher精确检验。Hosmer–Lemeshow检验用于评估模型的拟合优度。受试者操作特征曲线（ROC）下面积（AUC）用于评估模型识别免疫耐受期与免疫清除期以及免疫控制期与再活动期的性能，使用最大Youden指数预设截断值。使用德隆检验比较ROC之间的差异。统计学意义设定为P＜0.05。 结果：总体患者基本资料及其分组情况：收集符合诊断标准的不同时期慢性HBV感染者肝穿刺活检患者250人，其中男性163人，女性87人，平均年龄43岁，其中免疫耐受期62例；免疫清除期70例；免疫控制期69例；再活动期49例。纳入患者基线资料其分组分析：118例符合分期纳入分析，其中HBeAg阳性慢性HBV感染者76例，包括免疫耐受期21例，免疫清除期55例；HBeAg阴性慢性HBV感染者42例，包括免疫控制期14例，再活动期28例。不符合分期标准132例。单变量分析显示，LOGHBVDNA、LOGHBsAg定量、HBeAg定量、HBcAb定量、血小板在免疫耐受期与免疫清除期之间的差异有统计学意义。多因素分析结果显示，HBeAg和血小板是分期的独立相关因素。单变量分析显示，LOGHBVDNA、LOGHBsAg定量在免疫控制期和再活动期之间差异具有统计学意义。免疫耐受期与免疫清除期患者的ROC曲线分析：将LOGHBVDNA作为变量区分免疫耐受期和免疫清除期，得到ROC曲线下面积AUC为0.806（95%CI：0.699to0.888），最大约登指数下截断值为LOGHBVDNA＞7.509，敏感性56.36%，特异性100.00%。HBsAg定量CUT-OFF值为＞4.005，模型AUC为0.912（95%CI：0.824to0.965），敏感性70.91%，特异性100.00%；HBeAg定量cut-off值为1335.57(P＜0.0001)，模型AUC为0.921（95%CI：0.836to0.971），敏感性80.0%，特异性100%。将HBcAb作为变量区分免疫耐受期和免疫清除期，得到ROC曲线下面积AUC0.778（95%CI：0.665-0.868），最大约登指数下截断值为7.1（S/co），敏感性92.45%，特异性5.26%。PLT区分两组患者的ROC曲线下面积AUC0.720（95%CI：0.605-0.817），最大约登指数下截断值为161×109/L，敏感性49.09%，特异性100.00%。将LOGHBVDNA作为变量区分免疫控制期和再活动期，得到ROC曲线下面积AUC1.000，最大约登指数下LOGHBVDNA截断值为＞3.279，ROC曲线下面积AUC为1.000（95%CI：0.916to1.000），敏感性100.00%，特异性28.57%。最大约登指数下LOGHBsAg截断值为＞2.934，ROC曲线下面积AUC0.967（95%CI：0.860to0.998），敏感性89.29%，特异性18.12%。“真正”免疫控制期患者与现有免疫控制期患者标准的比较分析：本研究根据病理变化分组发现免疫控制期患者的HBVDNA中位数为1.92[1.30,2.71]，HBsAg中位数为1.83[0.40,2.82]。本研究根据HBVDNA＜20IU/ml和≥20IU/ml将免疫控制期患者分为两组，分析两组患者的临床病理特征。结果表明，HBVDNA＜20IU/ml组患者的乙肝表面抗原水平均较低。 结论：本研究基于肝脏病理变化对HBsAg、HBVDNA及HBeAg等指标进行优化，提出新的用于慢性HBV感染者自然史分期的截断值，尤其是HBeAg半定量大于1335S/co有助于临床区分真正的免疫耐受期和免疫控制期患者。发现PLT和HBcAb是区分慢性HBV感染者免疫耐受期和清除期患者的良好指标，HBVDNA＜20IU/ml可能为区分真正免疫控制患者的截断值，为判断慢性乙型肝炎患者的临床分期，评估治疗应答提供更加准确的标准。
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