摘要
目的: 在股骨头坏死(Osteonecrosisofthefemoralhead,ONFH)的保髋治疗中，精准评估股骨头塌陷进展风险对于治疗方案的选择具有重要意义。以活血通络法为主要治则的中医药保髋治疗虽具有确切的疗效，但仍需要根据塌陷进展的风险制定个性化的治疗方案。目前股骨头塌陷进展的预测方法仍存在不足。主要体现在对股骨头前外侧完整性的三维评估仍有所欠缺，以及无法定量评估坏死病灶内部骨结构变化对塌陷进展风险的影响。因此，本研究的主要目的为:①建立一种对坏死病灶在三维图像上进行量化评估的方法，探讨该方法在评估塌陷进展风险中的应用价值;②借助影像组学对坏死病灶在磁共振成像(Magneticresonanceimaging,MRI)上所呈现的骨结构异质性进行分析，并利用机器学习算法对反映坏死病灶的位置范围以及当前内部骨结构的MRI影像特征进行整合，建立出相对精准且可动态评估的塌陷进展风险预测模型。 方法: 研究一:研究纳入了206例ONFH患髋，获取其MRI冠状位T1序列图像，将其中190例随机划分为训练集，16例随机划分为测试集。图像经过裁剪后由人工进行坏死病灶的勾画，并以此为模型训练的真实值。使用nnU-Net深度学习算法进行坏死病灶自动分割模型的训练，并采用五折交叉验证法对训练集数据进行训练和验证，并使用交叉验证的集成模型在测试集上进行最终验证。使用Dice相似系数(Dicesimilaritycoefficient,DSC)和95％豪斯多夫距离(95％Hausdorffdistance,95％HD)对模型的分割效果进行评价。 研究二:对2017年1月至2020年12月就诊的131例ONFH患髋进行回顾性病例系列分析。获取患髋的MRI图像并使用研究一训练的自动分割模型对坏死病灶进行划分及可视化，逐层分析坏死病灶对股骨头的累及程度。计算出现坏死病灶的层面数与股骨头层面数的比例，即坏死比(Necrosisratio,NR);另外计算出现大范围坏死的层面数与股骨头层面数的比例，即大范围坏死比(Largelesionratio，LLR)。根据是否发生塌陷进展分组，比较塌陷进展组与非进展组中NR及LLR的差异，并根据日本骨坏死研究会(JapaneseInvestigationCommittee,JIC)分型进行亚组分析;通过Logistic回归和受试者工作特征曲线(Receiveroperatingcharacteristiccurves,ROC)对NR和LLR与塌陷进展的相关性进行分析;最后根据患髋MRI图像的扫描参数进行分组，分析扫描参数对NR和LLR的影响。 研究三:回顾性纳入于2017年1月至2020年12月就诊的210例ONFH患髋，将来自广州中医药大学第一附属医院的159例患髋划分为训练集，来自广州中医药大学第三附属医院的51例患髋划分为测试集。使用研究二所建立的方法计算每例患髋的NR及LLR。提取冠状位T1图像上坏死病灶区域的影像组学特征，并与NR和LLR两项人工获取的影像特征进行合并。根据组内相关系数、Spearman相关系数，以及十折交叉验证的最小绝对值收缩和选择器算法，对合并后的MRI影像特征进行筛选。基于筛选出的MRI影像特征分别使用支持向量机(SupportVectorMachine,SVM)、K近邻(KNearestNeighbors,KNN)、随机森林(RandomForest,RF)、极致梯度提升(eXtremeGradientBoosting,XGBoost)、轻量级梯度提升机(LightGradientBoostingMachine,LightGBM)、自适应提升(AdaptiveBoosting,AdaBoost)共6种机器学习算法，建立塌陷进展的预测模型，并使用测试集进行外部验证。通过绘制ROC曲线并计算曲线下面积(Areaunderthecurve,AUC)对模型的预测效能进行比较;根据精确率和召回率确定F1分数以评估模型的精准度;并计算各模型预测的准确率;最后进行决策曲线分析(Decisioncurveanalysis,DCA)以评估模型的临床应用效能。 研究四:选择2020年1月至12月于广州中医药大学第三附属医院就诊，接受活血通络法治疗且进行规律MRI随访的ONFH患髋15例。分别计算治疗前及治疗后患髋的NR与LLR,并根据研究三特征筛选结果提取相应的影像组学特征。另外，计算治疗前后坏死病灶的体积。根据研究三的结果，选择性能最佳的模型分别基于治疗前后的MRI影像特征对塌陷进展进行预测，并以模型的预测概率作为塌陷进展风险的度量。对比治疗前后MRI影像特征及坏死病灶体积的变化，并对模型预测的进展风险在治疗前后的变化与塌陷进展发生的关系进行分析。 结果: 研究一:对训练集数据进行五折交叉验证，每一折迭代次数为100,在五折交叉验证中，验证集中表现最低的平均DSC为0.835,平均95％HD为4.026;表现最好的平均DSC为0.894,平均95％HD为2.486。将五折交叉验证训练的五个模型集成，在测试集上平均DSC为0.848,平均95％HD为3.794,表明该模型可取得良好的分割效果。 研究二:在纳入的131髋中，共63髋发生塌陷进展。根据是否发生塌陷进行分组，塌陷进展组的NR及LLR均显著高于非进展组(均为P＜0.001)。根据JIC分型进行亚组分析发现，在JICC1型和JICC2型ONFH中塌陷进展组的NR(分别为P=0.009,P=0.003)及LLR(分别为P＜0.001,P=0.002)均显著高于非进展组。Logistic回归分析显示NR(OR,1.45[95％CI,1.04-2.04];P=0.031)及LLR(OR,1.46[95％CI,1.22-1.75];P＜0.001)均为塌陷进展的独立风险因素，且二者均与塌陷进展呈正相关。ROC曲线分析显示，NR和LLR的AUC值分别为0.74和0.84,Delong检验显示LLR对塌陷进展的预测价值显著高于NR(P=0.007);纳入了NR、LLR和ARCO分期的多因素回归模型，或进一步调整了年龄和性别的模型,两者的AUC值均为0.87,相较于LLR差异均无统计学意义(分别为P=0.221,P=0.156),表明LLR具有与多因素回归模型相近的塌陷预测价值。根据Youden指数，LLR对塌陷进展预测的最佳临界值为40.00％,敏感性为88.89％,特异性为69.12％。根据MRI扫描参数的不同进行分组，不同参数组间股骨头层面数和坏死层面数存在显著差异（均为P＜0.001）,但大范围坏死层面数无显著差异（P=0.240）;而不同参数组间JIC分型、NR和LLR的差异均无统计学意义（分别为P=0.163,P=0.320,P=0.917）,表明ONFH类型分布相对一致，且NR和LLR受扫描参数差异的影响较小。 研究三:经过筛选后，最终纳入7项用于建模的MRI影像特征，分别为LLR、NR、一阶方差、一阶峰度、灰度依赖矩阵（grayleveldependencematrix,GLDM）灰度不均匀性、GLDM灰度方差、灰度行程矩阵（graylevelrunlengthmatrix,GLRLM）长行程低灰度强调。除了RF、XGBoost算法所建立的模型存在过拟合表现外，使用SVM、KNN、LightGBM、AdaBoost所建立的模型均表现出较好的预测效能。其中以LightGBM算法所建立的模型表现最佳，在训练集上AUC为0.911,F1分数为0.902,准确率为82.39％;在外部验证的测试集上AUC为0.902,F1分数为0.800,准确率为78.43％;DCA曲线分析显示当阈概率在0.15至0.75之间时，使用LightGBM预测模型可产生净获益。在LightGBM模型中，GLDM灰度不均匀性、LLR、GLDM灰度方差、一阶方差、NR的特征重要性依次降低，GLRLM长行程低灰度强调和一阶峰度的重要性均为最低。 研究四:患髋总体在经过为期6个月的中医药非手术保髋治疗后，GLDM灰度不均匀性（P=0.023）和坏死病灶体积（P=0.001）均较治疗前显著下降，但LLR（P=0.167）、NR（P=0.317）、一阶方差(P=0.176）、一阶峰度（P=0.061）、GLDM灰度方差（P=0.491）、GLRLM长行程低灰度强调(P=0.496）,以及LightGBM模型预测的塌陷进展风险在治疗前后的差异均无统计学意义。根据是否发生塌陷进展分组后发现，发生进展的患髋在治疗前后进展风险均相对更高。进一步分析发现，治疗后进展风险保持于或上升至超过50％的患髋均发生了塌陷进展，而治疗后进展风险保持于或下降至低于50％的患髋则未发生塌陷进展，表明进展风险可发生动态变化。 结论: （1）通过MRI冠状位图像分析股骨头的每个层面来计算NR和LLR是量化ONFH坏死病灶在三维空间上位置范围的可靠工具，且两者均为股骨头塌陷进展的独立危险因素。LLR可有效地对股骨头前外侧柱完整性进行评估，对股骨头塌陷进展的预测具有重要价值。 （2）借助LightGBM算法对反映坏死病灶的位置范围的NR和LLR,以及反映坏死病灶骨结构异质性影像组学特征进行整合，可建立具有良好表现的塌陷进展预测模型，并且可对ONFH进行动态和定量的评估。基于该模型评估股骨头的塌陷进展风险有机会成为中医药保髋的影像学疗效评价指标之一。
NETL