摘要
目的：研究外周血淋巴细胞亚群预测免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）治疗晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的疗效与预后，筛选免疫治疗最佳受益人群。 方法：回顾性纳入了2019年1月至2022年8月于河北医科大学第四医院呼吸科确诊为晚期非小细胞肺癌并接受免疫治疗且符合入排标准的46例患者，收集患者的一般临床特征、基线和免疫抑制剂治疗4周期后以及发生免疫相关性毒副反应(immune-relatedadverseevents，irAEs)时的外周血淋巴细胞亚群计数。根据实体瘤疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST）每两周期对患者进行疗效评价，有6例患者因重度irAEs终止治疗，因此可评估疗效的包含40例患者。以4周期免疫治疗疗效为评估标准，其中有效组（CR+PR+SD）28例，无效组（PD）12例。分别比较基线与4周期免疫治疗后有效组与无效组各淋巴细胞计数水平以及各淋巴细胞亚群计数在免疫治疗前后的动态变化。通过Logistic回归分析免疫治疗疗效的独立预测因素，应用COX回归分析PFS的影响因素。 结果： 1.40例可评估疗效患者中有效组28例，无效组12例。其中有效组男性占78.6%（22/28），显著高于无效组（25%，3/12）(P=0.004)。两组患者在病理类型上存在显著差异，其中有效组鳞癌比例显著多于无效组（46.4%vs.8.3%，P=0.016）。有效组中免疫一线治疗患者比例显著多于无效组（71.4%vs.8.3%，P=0.001）。但两组在中位年龄、吸烟史、临床分期、PD-L1表达、是否发生irAE方面均未见明显统计学差异。 2.40例可评估疗效患者的一般临床特征和基线各淋巴细胞亚群在有效组与无效组的单变量分析显示：两组在性别、病理类型、治疗线数、CD4/CD8比值的差异均有统计学意义（P＜0.05），有效组的基线CD4/CD8比值显著低于无效组（P=0.015）。应用二元Logistic回归分析进一步分析显示：只有治疗线数（P=0.034,HR17.813,95%CI[1.251-253.735]）和CD4/CD8比值（P=0.041,HR0.253,95%CI[0.068,0.946]）是免疫治疗疗效的独立预测因素。对40例患者治疗线数行亚组分析，一线免疫治疗患者有21例，其中有效组20例，无效组1例，二线及后线免疫治疗患者有19例，其中有效组8例，无效组11例。一线免疫治疗有效组和无效组的CD4/CD8比值无显著差异，但二线免疫治疗有效组的CD4/CD8比值显著低于无效组（P=0.008），与不区分治疗线数结果一致。 3.4周期免疫治疗后只有32例患者再次检测淋巴细胞亚群。32例患者在有效组与无效组的单变量分析显示：有效组的CD8+细胞计数高于无效组，且有统计学意义（P=0.005）。但进一步应用Logistic回归分析显示：免疫治疗后的CD8+细胞计数不是免疫治疗疗效的独立预测因素（P=0.061,HR=0.921,95%CI[0.845,1.004]）。 4.32例可评估淋巴细胞亚群动态分析中显示，有效组的B淋巴细胞计数在免疫治疗后降低，无效组的NK细胞计数在免疫治疗后升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 5.对40例患者基线淋巴细胞亚群进行分组，以中位数为界限分为高水平组和低水平组，将40例患者的一般临床特征和各淋巴细胞亚群分组纳入PFS的单因素回归分析中，结果显示PD-L1、治疗线数及CD8+细胞计数与PFS显著相关（P＜0.05）。将单因素分析中有统计学意义及临床考虑可能对预后有影响的因素纳入多因素分析中，结果显示只有治疗线数及CD8+计数与PFS相关（P＜0.05）。分别绘制治疗线数、CD8+计数与PFS的Kaplan-Meier生存曲线发现，一线免疫治疗的患者PFS显著延长（14.7个月vs.3.9个月HR:0.202P=0.000）；高水平CD8+细胞计数的患者可以获得更长的PFS（12.7个月vs.4个月HR:0.401P=0.035）。 6.在符合入排标准的46例患者中，将无irAE（31例）与有irAE（15例），轻度irAE（9例）与重度irAE（6例）患者的基线淋巴细胞亚群进行差异性分析，均未见明显统计学差异（P＞0.05）。 结论： 1.男性、鳞癌患者、一线治疗更能从免疫治疗获益。 2.基线较低水平的CD4/CD8比值免疫治疗疗效更好，并且是免疫疗效的独立预测因素。在二线免疫治疗患者中，CD4/CD8比值仍是预测免疫疗效的预测因素。 3.免疫治疗后CD8+细胞计数仍处于较高水平，可能提示免疫治疗疗效更好，但不是免疫治疗的独立影响因素。 4.在动态监测中，B细胞与NK细胞的变化与免疫疗效有关：其中免疫治疗后B细胞计数减少可能与免疫获益有关，NK细胞计数升高提示免疫疗效较差。 5.多因素分析基线CD8+细胞计数和治疗线数是PFS的独立影响因素，CD8+细胞计数越高，PFS越长；一线应用免疫治疗PFS优于二线及后线。 6.本研究未发现有无irAE、轻度与重度irAE之间各淋巴细胞亚群的差异。
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