摘要
在中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）中，髓鞘由少突胶质细胞（oligodendrocytes,OLs）包裹神经元的轴突形成。髓鞘不仅能保证神经冲动的快速传导，还对神经元的轴突有营养和支持作用。髓鞘发育异常会导致许多疾病的发生，比如多发性硬化、视神经脊髓炎、弥漫性硬化以及急性播散性脑脊髓炎等。OLs由少突胶质前体细胞（oligodendrocyteprogenitorcells,OPCs）不断分化产生。在发育过程中，OPCs不断分化形成OLs，剩余的OPCs则需要通过增殖来实现OPCs数量的稳定。尤其在CNS的白质区，大量的OPCs快速分化为OLs以满足白质区对髓鞘形成的需求，因此这一稳态维持显得更加重要。然而，这一OPCs和OLs供求关系的稳态平衡如何实现，仍然是一个未知的问题。 在之前的研究中我们发现，特异性阻断OPCs中的Notch信号通路，可以导致OPCs大量提前分化为OLs，然而，剩余的OPCs在随后出现了快速增殖。这是首次在OPCs提前分化的表型出现后观察到OPCs过度增殖，促使我们联想到CNS，尤其是其白质区，OPCs大量分化为OLs之后剩余OPCs再迅速增殖以补偿其消耗的现象。在此基础上，我们围绕OPCs分化与增殖稳态的调控机制问题，进行了一系列的探索，得出以下结论：（1）阻断Notch信号通路导致OPCs提前分化为OLs，而这些提前产生的OLs高表达PDGFA，可能是导致剩余OPCs发生过度增殖的原因；（2）单细胞测序和原位杂交结果都表明，小鼠体内由OPCs新分化产生的少突胶质细胞（newly-formedoligodendrocytes,NFOs）高表达PDGFA；（3）OPCs不能分化为NFOs的Myrf-CKO突变小鼠中，白质区OPCs的数量显著减少；（4）在大脑皮层过表达PDGFA，导致局部OPCs过度增殖，但结果同时表明神经元表达的PDGFA不能通过轴突远距离作用于白质区。以上结果促使我们提出一个全新的假设，即OPCs分化为NFOs的时候，NFOs短暂高表达PDGFA，刺激周围OPCs发生增殖，以一种反馈调节的机制精细调控OPCs分化和增殖稳态。最终，利用Cnp-Cre介导敲除NFOs中的Pdgfa基因，证实NFOs中表达的PDGFA对维持CNS，尤其是白质区OPCs的增殖稳态至关重要。 CNS中的OPCs分化和增殖的供求稳态，是髓鞘发育研究的重要问题。本课题提出的这一全新的OPCs分化和增殖稳态维持机制，丰富了关于少突胶质细胞发育和髓鞘形成的理论基础，也将可能为髓鞘相关疾病以及髓鞘再生提供全新的理论借鉴。
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