摘要
单胺类神经递质如五羟色胺和多巴胺在人体中发挥着重要的调节作用，其代谢失调与多种疾病密切相关。而这些单胺类神经递质的降解调节主要是通过单胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)来完成的，因此MAO是一类重要的药物发现靶标。人体内，MAO存在MAO-A和MAO-B两种不同的亚型，这两种亚型在序列和结构上都十分相似，但是它们对底物选择性的不同。目前临床上将MAO-A选择性抑制剂用于治疗抑郁症，将MAO-B选择性抑制剂用于治疗帕金森综合症和阿尔茨海默症。由此可见，研发具有选择性的MAO抑制剂具有十分重要的意义。 目前为止，国内外有许多课题组展开了相关的研究，其中基于计算机辅助药物设计的研究方法主要可以分为基于受体的方法和基于配体的方法。其中，基于受体的方法主要应用分子对接技术，而基于配体的方法主要将CoMFA应用于MAO选择性研究。这使得目前的研究方法受限于以下几点：首先，分子对接研究结果受限于对接打分函数的准确性；其次，在基于配体的方法中，目前的研究仅针对少量同一类型的化合物，不适用于虚拟筛选；第三，目前的研究主要集中于MAO活性的预测，忽略了药物选择性的重要性；最后，在所报道的MAO的QSAR研究中，只有少数研究遵循OECD规则。因此，需要探索全新的方法并使用完善的验证手段来更好的预测MAO亚型选择性配体。 在本研究中，我们将三维生物相关谱(BRS-3D)这一由我们课题组提出的多维描述符应用于MAO亚型选择性研究中。使用支持向量机的方法构建模型并使用随机森林作为特征选择的方法。为了对比BRS-3D用于建模的效果，MOE中的二维描述符和Dragon软件中经典的三维描述符将同样用于构建模型。此外，本文收集了文献中MAO的配体数据，使用我们提出的方法进行建模，比较所得结果与原文结果的区别，以此验证BRS-3D在选择性研究中的有效性。 选择性拟合模型的结果表明使用BRS-3D描述符所建模型的预测能力与3DMoRSE描述符相类似，其模型的q2为0.578，r2为0.590，训练集和测试集的RMSE分别为0.902，0.838。从活性拟合模型的结果可以得到类似的结论：BRS-3D所构建模型的预测能力与3DMoRSE描述符相近。此外，不同描述符所建分类模型的结果表明BRS-3D所建模型的预测能力与3DMoRSE描述符相差不大，要明显优于其它4种经典的3D描述符。而所有三维描述符所建的模型结果都要稍低于二维描述符。本文最后使用文献中的MAO配体信息来验证BRS-3D在选择性研究中的有效性，模型对外部测试集的预测正确率为76%，与文献中的预测正确率一致。 我们的研究结果表明BRS-3D能够有效应用于MAO亚型选择性研究中，并且本文所建的模型在MAO亚型选择性配体的虚拟筛选中能够成为有用的工具。
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