摘要
第一部分基于多组学分析揭示实体型肺腺癌预后不良及差异性治疗反应潜在机制的研究 背景:实体型肺腺癌是一种预后不良且对化疗及靶向治疗反应性差的肺腺癌亚型。然而，造成上述现象的具体机制尚不明确，并且实体型肺腺癌是否适合接受免疫治疗这一问题尚待研究。 方法:我们对来自公共队列及内部队列的有临床病理信息，基因组、转录组及蛋白质组数据的1078例未接受过治疗的肺腺癌患者进行多组学分析来揭示实体型肺腺癌预后不良及差异性治疗反应的潜在机制并探究免疫治疗用于实体型肺腺癌的可行性。在本中心接受新辅助免疫治疗的一组肺腺癌患者中，我们进一步证实了实体型肺腺癌适合接受免疫治疗这一推论。 结果:与非实体型肺腺癌相比，实体型肺腺癌除具有侵袭性的临床病理特征外，还有着更高的肿瘤突变负荷，更多的通路改变，更低的TTF-1和Napsin-A的表达,更高的增殖分数及免疫耐受的肿瘤微环境，因而导致了它有着更差的预后。此外,实体型肺腺癌有着显著更低频率的可靶向治疗的驱动基因突变及更高频率的与EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药相关的EGFR和TP53共突变，这些表明实体型肺腺癌不适合接受靶向治疗。与此同时，与化疗反应性差相关的分子特征(更高的化疗抵抗基因集评分，更低的化疗反应基因集评分，缺氧的肿瘤微环境及更高频率的TP53突变)在实体型肺腺癌中富集。相反，多组学分析显示实体型肺腺癌有着更强的免疫原性，并且免疫治疗相关的阳性生物标志物(更高的肿瘤突变负荷和T细胞受体多样性;更高的PD-L1表达水平及更多的免疫细胞浸润;更高的预测免疫治疗有效的基因突变的频率及免疫治疗相关基因集的表达水平升高)在实体型肺腺癌中富集。此外，在接受新辅助免疫治疗的肺腺癌队列中，实体型肺腺癌比非实体型肺腺癌有着更高的病理缓解率，并且有着主要病理缓解的患者在实体型肺腺癌中富集，证明实体型肺腺癌更容易对免疫治疗产生反应。 结论:多组学分析显示与非实体型肺腺癌相比，实体型肺腺癌中显著富集着与预后不良及对化疗及靶向治疗反应性差相关的分子特征，这解释了实体型肺腺癌预后差及接受化疗及靶向治疗效果不佳的原因。此外，与免疫治疗反应性好相关的生物标志物在实体型肺腺癌中富集，表明实体型肺腺癌更适合接受免疫治疗。同时，在接受新辅助免疫治疗的肺腺癌队列中证实了实体型肺腺癌比非实体型肺腺癌对免疫治疗有着更好的反应性。 第二部分KRAS突变肺腺癌不同共突变亚型肿瘤免疫微环境异质性的研究 背景:KRAS突变是肺腺癌中最常见的致癌突变。越来越多的证据表明KRAS突变肺腺癌是一类有着高频共突变的异质性疾病。不同的共突变亚型有着显著不同的生物学特性和对治疗的反应性。本课题拟探究共突变对KRAS突变肺腺癌免疫治疗疗效和肿瘤免疫微环境的影响。 方法:根据共突变基因的情况，KRAS突变肺腺癌被分为三个亚组:KSK亚组(有STK11或KEAP1共突变而无TP53共突变)，KO亚组(没有STK11、KEAP1或TP53共突变)，KP亚组(有TP53共突变)。在基于组织测序的队列(n=491)和基于血液测序的队列(n=30)中研究共突变对KRAS突变肺腺癌免疫治疗疗效的影响。利用TCGA数据库探索共突变对KRAS突变肺腺癌免疫微环境的影响，并在来自我们中心的KRAS突变肺腺癌队列中利用免疫组化证实。 结果:在两个队列中，与KO亚组和KP亚组相比，KSK亚组有着显著更差的无进展生存期和总生存期[组织测序队列:无进展生存期(KSKvsKO,P＜0.001;KSKvsKP,P＜0.001);总生存期(KSKvsKO,P＜0.001;KSKvsKP,P＜0.001);血液测序队列:无进展生存期(KSKvsKO,P=0.015;KSKvsKP,P=0.001);总生存期(KSKvsKO,P=0.182;KSKvsKP,P=0.013)]。免疫基因组分析和免疫细胞富集分析表明，三个共突变亚型的免疫基因组特征和免疫细胞浸润存在显著差异。KSK亚型呈现出“冷肿瘤”的免疫微环境，KP亚型呈现出“热肿瘤”的免疫微环境，而KO亚型的免疫微环境特征介于KSK和KP亚型之间。 结论:共突变显著影响KRAS突变肺腺癌免疫治疗的疗效和肿瘤免疫微环境，其中KSK亚组接受免疫治疗的预后最差，并且其免疫微环境呈现“冷肿瘤”的特点。
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