摘要
目的：自2019年12月以来，新冠状病毒已经在全世界范围内造成大规模的感染和死亡，即使毒株特性和流行趋势已经有了显著改变，我国医疗系统仍然面临着新型冠状病毒感染的考验。目前临床急需阐明COVID-19重症及危重症患者的内在发病机制、免疫表型动态，发现不良预后的早期预警指标，以指导后续治疗和预防。 方法：我们建立了一个单中心、前瞻性、观察性队列，主要纳入了 2022年12月1日至2023年4月30日期间于北京协和医院住院治疗的COVID-19感染者。所有患者在入院后接受约3天的评估，确定临床分级，并采集基本人口统计学、疫苗接种史、治疗史、合并症等临床信息，并于进入队列后的第1天、第7天、第28天和第3个月进行跟踪随访，采集血样并分析外周血循环淋巴亚群。在后两个访视点，我们对所有患者进行了电话随访，评估新冠相关的后遗症，追踪长期的预后结局。利用该队列的长期动态数据，我们尝试描绘重症及危重症的特征性免疫表型，并探索与死亡相关的早期预警指标。 结果：本研究共纳入74名急性期COVID-19住院患者，其中包括17名轻型/中型患者，31名重型患者，26名危重型患者。我们发现，相比于健康人群，几乎所有新冠患者均存在以T细胞和NK细胞降低为主的低淋巴血症，大多数患者均表现为激活和增殖水平的显著升高。其中，重症及危重症患者的T淋巴细胞计数显著低于轻症人群，并伴有特征性PD-1+CD8+T细胞比例的降低。我们进一步随访发现，几乎所有患者在第28天、第3个月仍有显著的新冠后遗症症状，但症状数量随康复时间延长逐渐减少。大部分患者的免疫表型均未完全恢复正常，相较于轻型/中型患者，重型/危重型患者淋巴细胞和NK细胞的恢复相对迟滞，激活指标的下降时间延迟。本队列中共出现了 13名死亡患者，其中包括11名危重症患者，危重症患者死亡率42.3％。利用LASSO回归和Logistics模型，我们发现了白细胞计数是死亡的显著危险因素，而淋巴细胞比例、PD-1+CD8+T细胞比例和CD28+CD4+T细胞数量是死亡的保护因素。 结论：T细胞和NK细胞减少伴激活增高是COVID-19急性期的免疫特点，其中，重症及危重症患者的T细胞计数显著降低伴有PD-1+CD8+T细胞比例低下。大部分患者在感染后第3个月仍未完全达到免疫学正常，CD8+T和NK细胞启动与恢复的迟滞、激活水平的长期异常是重症患者的免疫动态特点。急性期低水平PD-1+CD8+T细胞和CD28+CD4+T细胞与远期死亡结局关系密切。免疫反应的及时性、高质性和恰当性是决定COVID-19转归的重要特征。
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