全基因组关联研究与多组学整合分析识别新冠肺炎重症易感基因

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中文摘要：目的：新冠肺炎在全球范围内流行，带来严重的医疗和社会经济负担。现有研究提示遗传对新冠肺炎患者是否发展为重症可能有影响，本研究通过开展全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS），旨在发现新冠重症易感位点。同时，通过整合GWAS数据与其它组学数据，在已有GWAS结果的基础上发现新的新冠重症关联基因。方法：首先，在两个独立的中国人群中分别基于Infinium Global Screening Array（GSA）芯片数据和全基因组测序（Whole genome sequencing，WGS）数据进行了新冠重症的GWAS。前者的病例中纳入了 598 个重症患者，对照组包括 859 个非重症患者和 1 401个人群对照；后者的病例中纳入了474个重症患者，对照组包括667个非重症患者和948个人群对照。然后基于这两部分GWAS结果进行了中国人群GWAS meta分析，并进一步纳入新冠宿主遗传计划（The COVID-19 Host Genetic Initiative，HGI）的欧洲人群GWAS汇总数据进行了跨人群GWAS meta分析。最后，采用基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary data-based Mendelian randomization，SMR）方法，将HGI 的 GWAS 汇总数据分别和 eQTLGen 数据库的基因表达数量性状基因座（Expression quantitative trait loci，eQTL）关联分析汇总数据以及GoDMC数据库的甲基化数量性状基因座（Methylation quantitative trait loci，mQTL）关联分析汇总数据进行整合，寻找新冠重症关联基因。结果：除了欧洲人群已报道的3p32.31位点，跨人群GWAS meta分析新发现了3个显著位点：FOXP4-AS1 基因的内含子突变（rs1853837，OR=1.28，P=2.51×10-10）；ABO基因的移码突变（rs8276719，OR=1.19，P=8.98×10-9）和MEF2B基因的内含子突变（rs74490654，OR=8.73，P=1.22×10-8）。SMR分析从基因表达和甲基化的角度共同验证了已被GWAS报道的基因OAS1、OAS3、NAPSA和NAPSB，新发现了17个基因与新冠重症存在关联，这些新发现基因的功能涉及免疫和炎症反应、线粒体产物和FORS血型系统。SMR分析发现的显著基因在抗病毒免疫相关通路上显著富集。结论：通过跨人群GWAS meta分析，本研究发现了3个显著关联信号，提示了适应性免疫和ABO血型系统在新冠患者发展为重症中的作用。通过SMR分析，发现了17个GWAS尚未报道的基因与新冠重症存在关联，涉及炎症、免疫、线粒体产物和FORS血型系统等。

作者：

丁琳

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关键词：

新冠肺炎易感基因全基因组关联分析多组学整合

授予学位：

硕士

学科专业：

流行病与卫生统计学

导师：

王超龙

学位年度：

2022

学位授予单位：

华中科技大学

语种：

中文

中图分类号：